Advanced particle engineering and characterization of model biopharmaceuticals for dry powder inhaler formulations

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Silva, Mariana Fernandes da
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/40064
Resumo: Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018
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spelling Advanced particle engineering and characterization of model biopharmaceuticals for dry powder inhaler formulationsSpay dryingUltrasonic nozzleTwo-flid nozzleDry powder inhalersNasal dry powder formulationsTeses de mestrado - 2018Domínio/Área Científica::Ciências Médicas::Ciências da SaúdeTese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018The Pharmaceutical industry is increasingly investing in biopharmaceuticals. Moreover, alternative delivery routes are being investigated over the conventional parenteral administration route, which presents several inconveniences for the patients including discomfort, pain and the impossibility of self-administration in the majority of cases. Thus, pulmonary and nasal delivery are emerging as alternative administration routes for the treatment of systemic diseases and administration of biopharmaceuticals, both allowing a rapid absorption and onset of therapeutic action. Additionally, nasal route allows nose-to-brain delivery through the olfactory neuroepithelium. The present thesis is divided into two main studies. The first one aimed at the optimization of a Spray Drying (SD) Process using an Ultrasonic Nozzle (USN) 1 to produce dry powder inhalers (DPI) with a particle size between 1 and 5 μm. Although the physical characterization was within the expected for a DPI formulation of excipient A:excipient B (4:1), the aim of this study was not completely achieved since to obtain a powder with a particle size within the inhalable size range, the SD process would require extremely diluted feed solutions, leading to long run times. Thus, the optimization of the SD process was not possible. The second study aimed at the assessment of a SD process with a Two-Fluid Nozzle (TFN) and a USN 3 to produce nasal dry powder formulations with a small molecule as a model Active Principle Ingredient (API) and, ultimately, with an API with medical application through nasal route. A design of experiments was performed for each nozzle to assess which one proves to be the best candidate to produce dry powders for nasal delivery. The excipients chosen, excipient A and excipient C, proved to be suitable for dry nasal delivery with potential compatibility with biopharmaceuticals allowing its future delivery though this route. All powders were amorphous and had a particle size within the nasal size range of 10 – 45 μm. The aerodynamic performance showed a correlation between the powders particle size distribution (PSD) and the fraction retained in the nasal cavity. When comparing powders with the same volumetric median particle size (Dv50), the powder with a narrower PSD (lower value of span) was the one that presented a lower percentage of powder retained in the gastrointestinal tract and respiratory system. Thus, although the TFN could be used at a first screening phase, the USN 3 is the preferable atomizing system since it produces powders with a significant narrower PSD therefore maximizing deposition on the nasal area and minimizing the fraction of powder with potential to reach the deep lungs. Ultimately, this thesis showed the importance of the technology selected to produce dry powder formulations intended for nasal delivery since it could have impact on the deposition profile of the powders.Atualmente, a indústria Farmacêutica tem vindo a investir cada vez mais na investigação e produção de biofármacos. Estas macromoléculas são, na maioria dos casos, administradas por via parenteral (intravenosa, intramuscular ou subcutânea). Contudo, têm vindo a ser investigadas vias de administração alternativas à parenteral pois esta apresenta vários inconvenientes para os pacientes, nomeadamente desconforto, dor e impossibilidade de autoadministração na maioria dos casos. Assim, vias de administração como a pulmonar e nasal surgem como alternativas para o tratamento de doenças sistémicas e para administração de biofármacos, permitindo uma rápida absorção e início da ação terapêutica. Adicionalmente, a via nasal permite a administração direta de fármacos para o sistema nervoso central através do neuroepitélio olfativo. A presente tese encontra-se dividida em dois estudos. O primeiro visou a otimização de um processo de secagem por atomização usando um atomizador ultrassónico 1 (USN) para produzir inaladores de pó seco (DPI) com um tamanho de partícula adequado para inalação, entre 1 e 5 μm. Embora para uma formulação de DPI de excipiente A:excipiente B (4:1) a caracterização física estivesse dentro do esperado, o objetivo deste estudo não foi completamente atingido uma vez que não foi possível otimizar o processo de secagem por atomização. Para obter um pó com tamanho de partícula dentro da gama de inalação, o processo de secagem exigiria soluções de alimentação extremamente diluídas, levando a experiências extremamente longas. Por outro lado, este processo apresentou baixa rentabilidade. Estas foram as principais razões pelas quais a presente tese mudou o foco da otimização de um processo de secagem por atomização visando a produção de inaladores de pó seco para administração pulmonar para a otimização de um processo para produção de pós para administração nasal. O segundo estudo teve como objetivo a comparação de dois sistemas de atomização (atomizador de dois fluidos e atomizador ultrassónico 3) para produzir formulações nasais de pó seco com uma molécula de síntese química modelo como princípio ativo e, numa última fase, com um princípio ativo com aplicação médica por via nasal. Para o atomizador de dois fluidos, de forma a comparar as propriedades dos pós obtidos, foi realizado um desenho de experiências onde os parâmetros variados foram a composição da formulação e o caudal de atomização. Para as variáveis, dois níveis foram estabelecidos. Dentro da formulação, a concentração de princípio ativo Y foi mantida constante a 0,01 %, o excipiente A variou entre 20,00 e 50,00% e o excipiente C entre 49,99 e 79,99 %. O nível mínimo de excipiente A foi definido com base na concentração mínima necessária para estabilizar a Cu, Zn-superóxido dismutase. Adicionalmente, a menor concentração do excipiente C foi estabelecida com base na suposição de que o aumento do tempo de residência da formulação na cavidade nasal é particularmente favorável quando a administração de macromoléculas é necessária. Em termos de parâmetros do processo, o caudal de atomização (Fatom) variou entre 0,27 × Fatom_ref e 0,43 × Fatom_ref, sendo que os restantes parâmetros foram mantidos constantes nas cinco condições estudadas. Um estudo com o atomizador ultrassónico 2 foi realizado visando uma primeira comparação entre as propriedades de pós produzidos por um atomizador de dois fluidos e um atomizador ultrassónico. A formulação escolhida apresentou o princípio ativo Y numa concentração de 0,01 %, o excipiente A a 20,00 % e o excipiente C a 79,99 %. Apesar do pó produzido ter apresentado um Dv50 fora da gama para administração nasal (47 μm), foi possível concluir que este tipo de atomizador produz pós com uma distribuição de tamanho de partículas mais estreita em comparação com o atomizador de dois fluidos, sendo a principal vantagem deste sistema de atomização. Para o atomizador ultrassónico 3, semelhante ao estudo realizado com o atomizador de dois fluidos, foi realizado um desenho de experiências onde os parâmetros variados foram a composição da formulação e o caudal de alimentação, de modo a comparar as propriedades dos pós obtidos e, em última análise, estabelecer o melhor sistema de atomização para a produção de pós para administração nasal. Para as variáveis, dois níveis foram estabelecidos. Dentro da formulação, a concentração do princípio ativo Y foi mantida constante a 0,01%, o excipiente A variou entre 20,00 - 50,00% e o excipiente C entre 49,99 - 79,99%. Em termos de parâmetros do processo, o caudal de alimentação (Ffeed) variou entre 0,53 × Ffeed_ref e 0,67 × Ffeed_ref, sendo que os restantes parâmetros foram mantidos constantes nas cinco condições estudadas. Todos os pós produzidos estavam num estado amorfo e apresentavam um tamanho de partícula dentro da gama para administração nasal, entre 10 a 45 μm. Comparando os pós produzidos com o atomizador de dois fluidos e com o atomizador ultrassónico 3, podemos concluir que os primeiros apresentaram uma diferença significativa no tamanho médio volumétrico de partícula (Dv50) consoante o valor estabelecido de caudal de atomização. Assim, quando o caudal de atomização foi maior (0,43 × Fatom_ref), o Dv50 foi menor (11 μm) e vice-versa. Contudo, o mesmo não foi observado nos pós produzidos com o atomizador ultrassónico 3, uma vez que o Dv50 apenas variou entre 37,1 e 40,4 μm para a gama de caudal de alimentação estabelecida (0,53 × Ffeed_ref a 0,67 × Ffeed_ref), sugerindo que a mesma deveria ter sido maior, de forma a que houvessem diferenças significativas no Dv50. O desempenho aerodinâmico in-vitro dos pós foi avaliado utilizando um Impactador em cascata de Andersen reduzido equipado com uma câmara de expansão de vidro de 5 L. Apenas três estágios foram utilizados: 0, 2 e F. O estágio 0 retém as partículas com tamanho de partícula aerodinâmico superior a 9,0 μm, enquanto que os estágios 2 e F retêm partículas com um tamanho de partícula aerodinâmico entre 4,7 a 9,0 μm e 0,4 a 4,7 μm, especificando a fração da dose emitida que pode ser retida nas passagens intranasais, no trato gastrointestinal e nos pulmões, respetivamente. O desempenho aerodinâmico mostrou uma correlação entre a distribuição do tamanho de partículas dos pós e a fração retida na cavidade nasal (R2 = 0,982; Q2 = 0,965). Adicionalmente, o valor do span foi considerado o fator crítico para este desempenho, na medida em que comparando pós com o mesmo Dv50, quanto mais estreita a distribuição do tamanho de partículas, menor a fração que atinge o trato gastrointestinal e o sistema respiratório. Assim, embora o atomizador de dois fluidos possa ser utilizado numa primeira fase de desenvolvimento, o atomizador ultrassónico 3 é o sistema de atomização preferível, pois produz pós com uma distribuição de tamanho de partículas mais estreita, maximizando a deposição na área nasal e minimizando a fração de pó com potencial para atingir os pulmões. Tendo como objetivo a produção de um pó com relevância médica para administração nasal (princípio ativo Z, indicado no tratamento de enxaquecas agudas), um último estudo foi realizado nas melhores condições de processo obtidas com o atomizador de dois fluidos. A formulação apresentou 1,0 % de princípio ativo Z e 99,0 % de excipiente C como agente mucoadesivo. O pó obtido apresentou-se num estado amorfo, tendo um Dv50 de 20 μm. Em termos de performance aerodinâmica, o pó apresentou uma fração retida no estágio 0 (cavidade nasal) de 92,0% e uma fração inferior a 3,0% nos estágios 2 e F (trato gastrointestinal e pulmões, respetivamente). Por fim, esta tese mostrou a importância da tecnologia selecionada para produzir formulações de pó seco destinadas a administração nasal, uma vez que a mesma poderá ter impacto no perfil de deposição dos pós produzidos.Hovione FarmaCiênciaCorvo, Maria LuísaCosta, EuniceRepositório da Universidade de LisboaSilva, Mariana Fernandes da2021-12-29T01:30:17Z2018-11-292018-11-29T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/40064TID:202251624enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:39:10Zoai:repositorio.ul.pt:10451/40064Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:53:48.524886Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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