Desenvolvimento de moléculas híbridas tendo como alvo a cadeia respiratória do Mycobacterium tuberculosis

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Canudo, Daniela Alexandra Oliveira
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/54532
Resumo: Tese de mestrado, Química Medicinal e Biofarmacêutica , 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
id RCAP_6e4ba894864832470e8e710bff0c403d
oai_identifier_str oai:repositorio.ul.pt:10451/54532
network_acronym_str RCAP
network_name_str Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
repository_id_str 7160
spelling Desenvolvimento de moléculas híbridas tendo como alvo a cadeia respiratória do Mycobacterium tuberculosisTuberculoseCompostos híbridosResistência a fármacosCadeia respiratória do Mycobacterium tuberculosisTeses de mestrado - 2021Ciências da SaúdeTese de mestrado, Química Medicinal e Biofarmacêutica , 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.A tuberculose (TB) é uma doença infeciosa causada pelo Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Apesar do declínio na incidência e mortalidade desta doença, das inovações nos diagnósticos e na melhoria do acesso aos cuidados de saúde, o surgimento de infeções por micobactérias resistentes a fármacos constitui um dos maiores problemas de saúde pública. A emergência de estirpes do Mtb multi- e extensivamente resistentes a fármacos, a ausência de uma vacina eficaz e a duração do tratamento, tornam urgente o desenvolvimento de novos fármacos, nomeadamente fármacos que atuem em novos alvos terapêuticos e através de mecanismos de ação diferentes. Outra ameaça no controlo desta epidemia é a atual pandemia da COVID-19, pois acresce o potencial impacto a médio prazo no número de pessoas que desenvolvem TB a cada ano. A cadeia respiratória do Mtb tem sido considerada um novo alvo para o desenvolvimento de fármacos, em virtude do surgimento de compostos aprovados e em estudo, que têm como alvos componentes da sua cadeira respiratória, realçando a vulnerabilidade do metabolismo de energia desta micobactéria e a sensibilidade dos componentes da via da fosforilação oxidativa à inibição química específica. Esta dissertação teve como principal objetivo desenvolver compostos híbridos com estabilidades químicas diferentes. Estes compostos contêm na sua estrutura uma molécula base, a pirroloquinolona, ligada a um farmacóforo contendo o grupo nitro através de diferentes linkers. Foram desenvolvidos com o objetivo de serem capazes de atuar seletivamente sobre diferentes alvos da cadeia respiratória do agente infecioso Mtb, nomeadamente no complexo Cyt-bcc-aa3 (PYQ) e no Cyt- bd (libertação de NO), inibindo assim a síntese de ATP. Assim, espera-se que os compostos híbridos atuem tanto na forma ativa como na forma latente da doença. A síntese, caracterização estrutural e as propriedades físico-químicas e ADME dos compostos híbridos são apresentadas. A estabilidade dos compostos híbridos em condições fisiológicas, incluindo estabilidade em tampão fosfato, em plasma humano e em microsomas de fígado de rato, foi avaliada por HPLC. A avaliação da atividade antimicrobiana dos compostos híbridos (6a-b) e dos seus semelhantes sem o farmacóforo que contém o grupo nitro (5a-b) foi realizada através da determinação da concentração mínima inibitória por microdiluição em meio líquido. Verificou-se que a presença do farmacóforo contendo o grupo nitro originou um aumento da atividade dos compostos contra o Mtb, mostrando que os compostos híbridos são promissores no tratamento da TB. Estes ensaios revelaram que o composto híbrido 6a é o mais eficaz a inibir a espécie bacteriana Mtb.Tuberculosis (TB) is an infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Despite the decline in the incidence and mortality of this disease, innovations in diagnosis and improved access to healthcare, the emergence of drug- resistant mycobacterial infections is one of the greatest public health problems. The emergence of multi- and extensively drug-resistant Mtb strains, the absence of an effectivevaccineand the duration of treatment, makeurgent the development of new drugs, especially drugs that act on new therapeutic targets and through different mechanisms of action. Another threat in controlling this epidemic is the current COVID-19pandemic,whichaddstothepotential medium-termimpactonthenumber of people who develop TB each year. The respiratory chain of Mtb has been considered a new target for drug development, due to the emergence of approved compounds under study which target components of the respiratory chain, highlighting the vulnerability of this mycobacterium's energy metabolism and components sensitivity of the oxidative phosphorylation pathway to specific chemical inhibition. This dissertation had as main objective to develop hybrid compounds with different chemical stability. These compounds contain in their structure a base molecule, the pyrroloquinolone, linked to a pharmacophore containing the nitro group through different linkers. They were developed with the purpose of being able to selectively act on differenttargets of the respiratory chain of the infectious agent Mtb, namely the Cyt-bcc-aa3 (PYQ) and Cyt-bd (NO release) complex, thereby inhibiting ATP synthesis. Thus, it is expected that the hybrid compounds act in both the active and latent forms of the disease. The synthesis, structural characterization, physicochemical properties and ADME of the hybrid compounds are presented. The stability of the hybrid compounds under physiological conditions, including stability in phosphate buffer, in human plasma and in rat liver microsomes, was evaluated by HPLC. The evaluation of the antimicrobial activity of the hybrid compounds (6a-b) and their similar without the pharmacophore containing the nitro group (5a-b) was performed by determining the minimum inhibitory concentration by microdilution in liquid medium. It was found that the presence of the pharmacophore containing the nitro group caused an increase in the activity of the compounds against Mtb, showing that the hybrid compounds are promising in the treatment of TB. These tests revealed that the hybrid compound 6a is the most effective in inhibiting the Mtb bacterial species.Com o patrocínio da Fundação para a Ciência e a Tecnologia e do iMed.ULisboa, Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa.Lopes, Francisca da Conceição e RochaSaldanha, Maria de Jesus A. R. Perry da CâmaraRepositório da Universidade de LisboaCanudo, Daniela Alexandra Oliveira2023-12-21T01:31:09Z2021-12-212021-11-262021-12-21T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/54532TID:203014901porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-12-25T01:17:44Zoai:repositorio.ul.pt:10451/54532Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T22:05:21.261537Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
dc.title.none.fl_str_mv Desenvolvimento de moléculas híbridas tendo como alvo a cadeia respiratória do Mycobacterium tuberculosis
title Desenvolvimento de moléculas híbridas tendo como alvo a cadeia respiratória do Mycobacterium tuberculosis
spellingShingle Desenvolvimento de moléculas híbridas tendo como alvo a cadeia respiratória do Mycobacterium tuberculosis
Canudo, Daniela Alexandra Oliveira
Tuberculose
Compostos híbridos
Resistência a fármacos
Cadeia respiratória do Mycobacterium tuberculosis
Teses de mestrado - 2021
Ciências da Saúde
title_short Desenvolvimento de moléculas híbridas tendo como alvo a cadeia respiratória do Mycobacterium tuberculosis
title_full Desenvolvimento de moléculas híbridas tendo como alvo a cadeia respiratória do Mycobacterium tuberculosis
title_fullStr Desenvolvimento de moléculas híbridas tendo como alvo a cadeia respiratória do Mycobacterium tuberculosis
title_full_unstemmed Desenvolvimento de moléculas híbridas tendo como alvo a cadeia respiratória do Mycobacterium tuberculosis
title_sort Desenvolvimento de moléculas híbridas tendo como alvo a cadeia respiratória do Mycobacterium tuberculosis
author Canudo, Daniela Alexandra Oliveira
author_facet Canudo, Daniela Alexandra Oliveira
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Lopes, Francisca da Conceição e Rocha
Saldanha, Maria de Jesus A. R. Perry da Câmara
Repositório da Universidade de Lisboa
dc.contributor.author.fl_str_mv Canudo, Daniela Alexandra Oliveira
dc.subject.por.fl_str_mv Tuberculose
Compostos híbridos
Resistência a fármacos
Cadeia respiratória do Mycobacterium tuberculosis
Teses de mestrado - 2021
Ciências da Saúde
topic Tuberculose
Compostos híbridos
Resistência a fármacos
Cadeia respiratória do Mycobacterium tuberculosis
Teses de mestrado - 2021
Ciências da Saúde
description Tese de mestrado, Química Medicinal e Biofarmacêutica , 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
publishDate 2021
dc.date.none.fl_str_mv 2021-12-21
2021-11-26
2021-12-21T00:00:00Z
2023-12-21T01:31:09Z
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/masterThesis
format masterThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10451/54532
TID:203014901
url http://hdl.handle.net/10451/54532
identifier_str_mv TID:203014901
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação
instacron:RCAAP
instname_str Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação
instacron_str RCAAP
institution RCAAP
reponame_str Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
collection Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
repository.name.fl_str_mv Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1799134605249347584

Registros relacionados