Epigenetic Regulation of Signalling Pathways in Pancreatic Cancer

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Faleiro, Inês Correia da Silva Pires
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/34126
Resumo: Tese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2017
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spelling Epigenetic Regulation of Signalling Pathways in Pancreatic CancerPancreatic CancerepigeneticsDNA methylationmiRNAsbiomarkerTeses de mestrado - 2017Ciências da SaúdeTese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2017Pancreatic cancer is one of the most lethal malignancies worldwide. Deregulation of epigenetic marks is known to alter the expression of crucial genes for cancer development. Replicative immortality, achieved mainly through telomerase reactivation, and aberrant activation of the PI3K/Akt, Wnt, Notch and Hedgehog pathways triggers transduction cascades that potentiate cell proliferation. The aim of this study is to evaluate epigenetic alterations of genes related with these biological processes as potential pancreatic cancer biomarkers. Gene selection of the PI3K/Akt, Wnt, Notch and Hedgehog pathways was based on differential expression between normal and malignant tissue using the pancreatic expression database and the miRDB database was used to uncover miRNAs targeting the selected genes. Methylation and miRNA analysis was performed using The Cancer Genome Atlas (TCGA) data on the cohort of pancreatic cancer and the impact of DNA methylation and miRNA expression on patient’s outcome was also analysed. Most of the selected genes presented higher expression in tumour tissue. Our results reveal that the majority of the CpGs sites analysed were hypermethylated in tumour tissue. Methylation levels of the selected genes allowed the distinction between normal and malignant tissue even in initial stages of the disease revealing its potential as a diagnostic tool for pancreatic cancer. The methylation levels of the TERT, ITGA4, SFN, ITGA2, PIK3R1 and SFRP2 genes could act as independent prognostic indicators of patients’ survival with higher sensitivity and specificity than the currently implemented biomarker. Additionally, differential methylation of the TERT, SFN and PIK3R1 genes were also associated with recurrence of the patients. Moreover, analysis of the expression of miRNAs involved in the regulation of the TGFBR1, PTEN, EIF4EBP1, AKT3, JAG1 and CSNK1A1 have demonstrated the ability to discriminate between groups of patients with different outcomes when comparing the patients with highest and lowest expression of each miRNAs. Despite the promising results in this area no epigenetic biomarkers have reached the clinic yet. Our results reveal that the methylation levels of genes involved in pancreatic carcinogenesis could be used to predict the outcome of pancreatic cancer patients with high sensitivity and specificity. These results provide new evidences of the potential of epigenetic alterations as pancreatic cancer biomarkers for disease screening and management.O cancro do pâncreas é um dos mais letais em todo o mundo e a desregulação do padrão epigenético das células influencia a expressão de genes cruciais para o desenvolvimento e progressão da doença. A capacidade ilimitada de autorrenovação celular resultante principalmente da reativação da enzima telomerase e a ativação das vias de sinalização PI3K/Akt, Wnt, Notch e Hedgehog desencadeia cascatas de transdução de sinal que potenciam a proliferação celular contribuindo para o processo carcinogénico. O principal objetivo deste estudo é avaliar alterações epigenéticas de genes relacionados com estes processos biológicos como potenciais biomarcadores para o cancro do pâncreas. A selecção dos genes envolvidos nas vias de sinalização PI3K/Akt, Wnt, Notch e Hedgehog foi baseada na expressão diferencial dos genes entre tecido normal e maligno usando a base de dados Pancreatic Expression Database e para a selecção de miRNAs envolvidos na regulação dos genes de interesse recorremos à base de dados miRDB. Os níveis de metilação e de expressão dos miRNAs foram analisados usando os dados do The Cancer Genome Atlas (TCGA) relativos à coorte de pacientes com cancro do pâncreas e o seu potencial para discriminar entre pacientes com diferentes desfechos clínicos e para identificar os pacientes que se encontram em maior risco de progressão da doença assim como uma menor sobrevivência dos pacientes foi avaliado. A maioria dos genes selecionados apresentou maior expressão no tecido tumoral. Os nossos resultados revelam que a maioria das regiões genómicas analisadas estão hipermetiladas no tecido tumoral e que os níveis de metilação dos genes selecionados permitem a distinção entre tecido normal e maligno mesmo nos estadios iniciais da doença, revelando seu potencial como biomarcador de diagnóstico para o cancro de pâncreas. A metilação dos genes TERT, ITGA4, SFN, ITGA2, PIK3R1 e SFRP2 permitiram discriminar entre grupos de pacientes com diferentes desfechos clínicos considerando o seu tempo de sobrevida com maior sensibilidade e especificidade que o biomarcador atualmente implementado na clinica para este tipo de cancro. Adicionalmente, a metilação diferencial dos genes TERT, SFN and PIK3R1 revelou estar também associada com a recorrência dos pacientes. Além disso, a análise de expressão de miRNAs envolvidos na regulação dos genes TGFBR1, PTEN, EIF4EBP1, AKT3, JAG1 and CSNK1A1 permitiu diferenciar grupos de pacientes com diferentes tempos de sobrevivência comparando os pacientes com maior e menor expressão de cada miRNA. Os resultados obtidos demonstram o potencial da análise de metilação do DNA e dos níveis de miRNAs como indicadores de prognóstico com elevada sensibilidade e especificidade. Este estudo revela novas evidências sobre o potencial das alterações epigenéticas como biomarcadores de diagnóstico e prognóstico para o cancro do pâncreas de modo a contribuir para uma melhoria da qualidade e esperança de vida de pacientes com esta doença.Center for Biomedical Research (CBMR), Algarve UniversityCastelo Branco, PedroRodrigues, ElsaRepositório da Universidade de LisboaFaleiro, Inês Correia da Silva Pires2018-07-09T10:32:13Z2017-10-182017-09-182017-10-18T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/34126TID:201830680enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:29:19Zoai:repositorio.ul.pt:10451/34126Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:48:56.727931Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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