Identificação de novos genes de susceptibilidade para o cancro da tiróide familiar – caracterização funcional do gene C8orf48

• Autor(a) principal: Pinheiro, Tiago Manuel Costa
• Data de Publicação: 2015
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10362/60293
• topic: tiróide; cancro; carcinoma não-medular da tiróide familiar (FNMTC); C8orf48; ensaios funcionais; Domínio/Área Científica::Engenharia e Tecnologia::Outras Engenharias e Tecnologias

As formas familiares de carcinomas não-medulares da tiróide (Familial Nonmedullary Thyroid Carcinoma - FNMTC) representam 5 a 10% das neoplasias da tiróide. Foram já mapeados 9 loci de susceptibilidade para o FNMTC, no entanto, até à data, apenas os genes DICER1, SRGAP1, NKX2-1, FOXE1 e HABP2 foram identificados. O envolvimento de diferentes loci sugere a existência de heterogeneidade genética para o FNMTC, contudo, a sua base molecular, permanece essencialmente desconhecida. Através da sequenciação global do exoma, identificou-se uma nova variante (c.65C>T, p.T22I) no gene C8orf48, que segregava com a doença na família. A proteína codificada pelo gene C8orf48 interage com proteínas envolvidas na via de sinalização Wnt (WiNgless-Type MMTV integration site family).. Este projecto teve como objectivo a realização de estudos funcionais para a variante p.T22I do gene C8orf48, em diferentes modelos celulares [células humanas de carcinoma do colo uterino (HeLa), células foliculares de tiróide normal de Rattus norvegicus (PCCL3), fibroblastos embrionários de Mus musculus (NIH 3T3) e células humanas de carcinoma papilar da tiróide (TPC-1)]. Estudos em células NIH 3T3 sugeriram que a variante p.T22I (MUT) não promove a proliferação e migração celular. Estes resultados poderão estar relacionados com diferentes condicionantes experimentais, podendo também dever-se à homologia de cerca de 60% entre o gene C8orf48 de murganho (endógeno) e o gene C8orf48 humano. Estudos preliminares sugeriram que a expressão exógena do gene C8orf48, em células NIH 3T3, poderá afectar a expressão da β-catenina, apoiando o seu envolvimento na via de sinalização Wnt. Em ensaios preliminares realizados em células TPC-1, o silenciamento do gene C8orf48 induziu a apoptose (tardia). Em estudos futuros, será importante prosseguir o estudo do efeito do silenciamento do gene C8orf48 e da sua sobre-expressão (nas formas Wild type e MUT), na morte celular para identificar os potenciais efectores celulares pró- e/ou anti-apoptóticos envolvidos neste processo, e na expressão da β-catenina (via Wnt). A clarificação do papel do gene C8orf48 poderá contribuir para a compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos na etiologia do FNMTC. A identificação de novos genes de susceptibilidade para o FNMTC permitirá a identificação precoce dos portadores de mutação, podendo ainda contribuir para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas.