Avaliação da expressão génica e vias subcelulares neuroendócrinas e metabólicas em modelos experimentais de hipertensão pulmonar

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Fontoura, Dulce Marléne Martins
Data de Publicação: 2010
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/1822/15966
Resumo: Dissertação de Mestrado em Genética Molecular
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spelling Avaliação da expressão génica e vias subcelulares neuroendócrinas e metabólicas em modelos experimentais de hipertensão pulmonar616.24Dissertação de Mestrado em Genética MolecularA hipertensão pulmonar (HP) é um síndrome de etiologia diversificada, que conduz à hipertrofia e falência ventricular direita (VD), partilhando muitas características com a insuficiência cardíaca (IC), que é um síndrome complexo caracterizado pelo comprometimento da ejecção ou do preenchimento do miocárdio. HP e IC associam-se a activação neuroendócrina e inflamatória e a manifestações sistémicas como a caquexia cardíaca, que pode definir-se por perda ponderal superior a 6% num intervalo mínimo de 6 meses, e acompanha 50% dos casos de IC severa, constituindo um preditor de mau prognóstico. Entre os mecanismos complexos subjacentes destacam-se alterações metabólicas e activação imunitária e neuroendócrina. Regimes alimentares hipercalóricos são um factor de risco cardiovascular estabelecido, no entanto, e paradoxalmente, a obesidade tem sido associada a melhor prognóstico na IC e a suplementação nutricional, na doença crónica, contraria a anorexia e a caquexia. Os efeitos de uma dieta hipercalórica (DH) na HP com IC poderão ser, portanto, inteiramente distintos. Neste trabalho, avaliámos as repercursões de uma DH, rica em gordura saturada e carbo-hidratos simples, na IC e caquexia associadas à HP. Induzimos HP em ratos Wistar machos por injecção subcutânea única de 60 mg.Kg-1 de monocrotalina (MCT), distribuindo aleatoriamente os animais por regimes alimentares com DH (5,4 kcal.g-1) ou dieta normal (DN) (2,9 Kcal.g-1). A evolução ponderal, ingestão calórica e mortalidade foram registadas. Às 5 semanas, procedeu-se à avaliação hemodinâmica e morfométrica, à avaliação histológica pulmonar e miocárdica, da apoptose miocárdica, da expressão génica da endotelina-1 (ET-1), interleucina-6 (IL-6), factor de necrose tumoral-a (TNF-a) e de enzimas metabólicas, bem como à quantificação sérica do TNF-a e miocárdica da actividade dos factores de transcrição nuclear -kB (NF-kB) e do receptor activado pelo proliferador do peroxissoma-a (PPAR-a). Ratos injectados com MCT alimentados com DN, desenvolveram HP e IC, com elevada mortalidade, bem como remodelagem e apoptose miocárdica. Apresentaram menor ingestão calórica e ganho ponderal. A HP foi acompanhada por maior actividade do factor de transcrição NF-kB, sobre-expressão de ET-1, TNF-a e IL-6, e aumento de TNF-a circulante, com redução da actividade do PPAR-a. A DH atenuou a IC e caquexia, melhorando a sobrevida, a função e remodelagem miocárdicas e reduzindo a actividade inflamatória e neuroendócrina. Os resultados incentivam a realização de ensaios clínicos com DH em pacientes com caquexia cardíaca.Pulmonary hypertension (PH), a syndrome of diverse etiology that leads to right ventricular (RV) hypertrophy and failure, shares many features with heart failure (HF), a syndrome characterized by impaired ability of the myocardium to fill or eject. PH and HF are associated with neuroendocrine and inflammatory activation and systemic manifestations such as cardiac cachexia, defined by a weight loss of more than 6% over 6 months. Cachexia accompanies HF in up to 50% of severe cases and independently determines a poor prognosis. As part of the complex and still incompletely revealed mechanisms underlying cachexia associated with HF and PH are abnormalities of general metabolism as well as of the immune and neuroendocrine systems. Hypercaloric diet (HD) regimens are well-established cardiovascular risk factors, but since obesity has paradoxically been shown to predict a better prognosis in HF and nutritional and energetic support have been shown to partly counteract anorexia and cachexia in chronic diseases, the effects of a HD regimen may have quite distinct effects in severe PH and terminal HF. Our study was designed to evaluate the repercussions of a HD, rich in saturated fat and simple carbohydrates in HF and cachexia associated with PH. We induced PH in male Wistar rats by subcutaneous injection of 60 mg.Kg-1 monocrotaline (MCT) and randomly allocated rats to be fed with either a 5.4 kcal.g-1 HD or a normal 2.9 Kcal.g-1 diet (ND). Calorie intake, weight gain and mortality were recorded daily. Five weeks after, we evaluated RV and left ventricular hemodynamics and morphometry, lung and myocardial histology, myocardial expression of endothelin-1 (ET-1), interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-a (TNF-a) and metabolic enzymes, plasma TNF-a levels as well as myocardial apoptosis and nuclear factor-kB (NF- kB) and peroxisome proliferator-activated receptor-a (PPAR-a) transcription factor activities. ND fed MCT-injected rats showed PH and HF, associated with high mortality, myocardial remodeling and apoptosis, reduced calorie intake, and loss of body weight, lean and fat mass that were attenuated by the HD. PH was accompanied in ND fed MCT-injected rats by increased myocardial NF-kB transcription factor activity and ET-1, TNF-a and IL-6 overexpression, reduced PPAR-a activity, and increased circulating TNF-a, which were offset by the HD. HD attenuated experimental PH with HF and cachexia, improving survival, myocardial function and remodeling, and reduced inflammatory and neuroendocrine activities. Our results encourage the conduction of clinical trials with HD regimens in patients with cardiac cachexia.Moreira, Adelino LeiteSousa, Maria JoãoUniversidade do MinhoFontoura, Dulce Marléne Martins20102010-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/1822/15966porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2024-05-11T06:16:42Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/15966Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openairemluisa.alvim@gmail.comopendoar:71602024-05-11T06:16:42Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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