Stability studies of oral formulations based on hydrochlorothiazide and cyclodextrins for paediatric antihypertensive therapy

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Bártolo, Margarida Goulão
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/43404
Resumo: Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2019
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spelling Stability studies of oral formulations based on hydrochlorothiazide and cyclodextrins for paediatric antihypertensive therapyPaediatric TherapyOral FormulationsHydroclorothiazideCyclodextrinsSodium BenzoatePolyvinylpyrrolidoneMestrado Integrado - 2019Ciências da SaúdeTrabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2019A formulação de medicamentos deve reger-se sempre pelo rigor e pelas boas práticas, para que se obtenha um produto de qualidade, com elevada segurança e comprovado efeito. Tal estende-se também aos medicamentos para a população pediátrica. Todavia, há ainda muitas barreiras à realização de ensaios clínicos nesta população. Assim, a falta de formulações terapêuticas desenvolvidas especificamente para esta faixa etária apresenta-se ainda hoje como uma reconhecida problemáticas em Saúde. As formulações prescritas e administradas a doentes pediátricos resultam, incontáveis vezes, de manipulações extemporâneas de medicamentos apenas disponíveis para adultos, não estando, portanto, devidamente estudados para pediatria (uso “off-label”), ou carecendo de uma autorização de introdução no mercado para uso pediátrico (“unlicensed”). A maioria das formulações são líquidas e baseadas em xaropes simples para administração oral, sendo produzidas a partir de comprimidos esmagados ou da substância ativa em pó, preferencialmente. No entanto, a estabilidade e segurança são limitadas. No caso da terapêutica para a hipertensão arterial pediátrica os problemas mencionados são também aplicáveis. A hidroclorotiazida (HCT) é um dos fármacos mais cumummente prescritos para esta patologia e não há ainda formulações pediátricas disponíveis no mercado. Tendo em conta a muito baixa solubilidade do fármaco em água, as preparações extemporâneas utilizadas são maioritariamente suspensões. Este tipo de formulações pode apresentar problemas de homogeneidade de dose, responsáveis pela falha terapêutica, no caso de doses insuficientes, ou pelo aparecimento de efeitos adversos, no caso de doses excessivas, bem como problemas de estabilidade microbiológica limitada. No sentido de colmatar estas falhas, foi estudado o desenvolvimento de formulações orais líquidas (soluções e xaropes) e sólidas (gomas medicamentosas) adequadas à população pediátrica, tendo como substância ativa a HCT. Deste modo, e considerando a referida baixa solubilidade em água da HCT, recorreu-se à complexação com ciclodextrinas (CD) que têm propriedades solubilizantes e estabilizantes. De entre as várias CD, a Hidroxipropil-β-CD (HPβCD) e a Sulfobutiléter-β-CD (SBEβCD) foram as selecionadas, já que são as mais seguras para pediatria. Nas formulações líquidas, foi ainda empregue polivinilpirrolidona (PVP) como polímero hidrossolúvel, de forma a reduzir a concentração de CD a utilizar. Todas as formulações foram adequadamente estudadas para pacientes pediátricos, com especial atenção à sua estabilidade ao longo do tempo.The formulation of medicines should always follow the established good manufacturing practices, in order to obtain a high quality, high safety and highly effective product. This is also applicable for medicines formulated for the paediatric population. Yet, there are still many barriers when it comes to clinical trials in the mentioned population. Therefore, the lack of therapeutic formulations specifically developed for paediatric patients is still a well-recognized problematic in the healthcare sector. The formulations prescribed and administrated to children are often prepared through extemporaneous manipulation operations of medicines only available for adults, which means either there are no reliable studies (off-label use) or there is no marketing authorization (unlicensed use). The majority of formulations are liquid and based on simple syrups for oral administration. However, they have very limited stability and safety. For the pharmacological therapy of paediatric arterial hypertension, the abovementioned issues are also verified. Hydroclorothiazide (HCT) is one of the most commonly prescribed drugs for this disease and there are still no available paediatric formulations in the market. Given its low water solubility, the used extemporaneous preparations are mostly suspensions. This kind of formulations can represent dose homogeneity problems, responsible for therapeutic failure in case of a low dose, as well as for adverse effects in case of a high dose. There is also very limited microbiological stability. In the present research it was studied the development of liquid oral formulations (solutions and syrups) and solid oral formulations (soft lozenges) adequate for the paediatric population, having HCT as the active substance. This way, and considering the low solubility of HCT in water, inclusion complexes of the drug with cyclodextrins (CD) were prepared. This excipients are enhancers of the drug’s solubility and stability. Amongst the different types of CD, Hydroxypropyl-β-CD (HPβCD) and Sulfobutylether-β-CD were selected because they are the most suitable for paediatric patients. In liquid formulations, it was also employed Polyvinylpyrrolidone (PVP) as a water-soluble polymer, aiming to reduce the quantity of CD used. All the formulations were studied specifically for paediatric patients, with special attention given to their stability over time.Università degli Studi di Firenze Dipartimento di Chimica Ugo Schiff; Farmácia Exposul; Hospital Beatriz ÂngeloCirri, MarziaSalústio, Paulo José PintoRepositório da Universidade de LisboaBártolo, Margarida Goulão2020-05-04T22:58:57Z2019-12-302019-11-152019-12-30T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/43404TID:202475247enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:43:51Zoai:repositorio.ul.pt:10451/43404Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:56:13.231046Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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