Synthesis of glibenclamide cocrystals through grinding methods

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Pêcego, Inês Gonçalves
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/40057
Resumo: Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018
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spelling Synthesis of glibenclamide cocrystals through grinding methodsPharmaceutical co-crystalsGlibenclamideBall millingVibratrional spectroscopyDifferential calorimetryTeses de mestrado - 2018Domínio/Área Científica::Ciências Médicas::Ciências da SaúdeTese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018The pharmaceutical industry has been struggling against problems related with drugs with low solubility as this is a very limiting factor in the development of drug products. Co-crystals are solid forms known for a very long time although they have not been fully explored in their potentialities. Co-crystals can be defined as crystalline homogenous structures composed of two or more compounds, held together by noncovalent bonds, usually hydrogen bonds, and solid at room temperature. These structures can change the physicochemical properties of drugs, like solubility, dissolution rate, stability and particle properties, which could be interesting for the drug development process. It is still difficult to identify the optimal co-crystallization method for each situation and typically this process is evaluated on a case-by-case basis. Reported studies show that the most commonly used method is solvent evaporation. However, the main drawback of solvent evaporation is the scale-up difficulty. Therefore, this work explored milling as an alternative method. This method can more easily be scaled-up. This work is based on the co-crystallization of glibenclamide, a sulfonylurea used in the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Glibenclamide is categorized as a class II drug (low solubility, high permeability) by the Biopharmaceutical Classification System. The formation of co-crystals was attempted with six different co-formers – adenine (ADE), nicotinamide (NICO), malic acid (MAL), mannitol (MAN), p-aminobenzoic acid (PABA) and tromethamine (TRIS). The grinding assisted co-crystallization method was performed on a ball mill. Grinding products were characterized by differential scanning calorimetry and vibrational spectroscopy (near and mid-infrared) and compared with glibenclamide, co-formers and physical mixtures. It was concluded that the most suitable co-formers for the formation of a glibenclamide co-crystals were MAL, PABA (without solvent) and TRIS.A indústria farmacêutica tem ao longo do tempo enfrentado problemas relacionados com a fraca biodisponibilidade de muitos fármacos, nomeadamente os integrantes de formas orais. Muitos destes problemas estão relacionados com a baixa solubilidade ou fraca velocidade de dissolução. A abordagem para minimização de problemas relacionados com estes fatores tem sido muito variada, e estão documentadas várias abordagens físicas e químicas. Neste contexto, a produção de co-cristais, ou co-cristalização, é uma técnica de alteração de estado sólido e tem apresentado resultados vantajosos relativamente à melhoria da solubilidade de fármacos. Os co-cristais são formas sólidas homogéneas compostas por duas ou mais moléculas, contidas numa única estrutura cristalina, sendo sólidos à temperatura ambiente. Tais compostos apresentam uma estequiometria bem definida e estão ligados entre si através de ligações não-covalentes, normalmente pontes de hidrogénio. Existem várias metodologias para produção de co-cristais sendo que as mais utilizadas (p.e., evaporação por solvente) têm desvantagens ao nível da transposição de escala e por isso dificuldade de utilização a uma escala de produção. A opção de produção de co-cristais por moagem tem sido documentada ao longo dos últimos anos embora não seja ainda uma técnica muito utilizada e por isso ainda razoavelmente desconhecida em termos do seu potencial, nomeadamente no que respeita à pureza dos co-cristais obtidos assim como o impacto que as condições de fabrico têm nos co-cristais. Esta tese pretende aumentar o conhecimento na área da produção de co-cristais pela técnica de moagem, nomeadamente aferindo a sua capacidade em produzir co-cristais com caraterísticas de pureza adequadas fazendo a ponte com outros métodos como a evaporação de solvente. A glibenclamida foi o fármaco selecionado como caso de estudo. Está categorizado como um fármaco de classe II pelo Sistema de Classificação Biofarmacêutica, isto é, apresenta baixa solubilidade e elevada permeabilidade. Tal fármaco é uma sulfonilureia utilizada para o tratamento da diabetes mellitus, sendo esta uma doença do foro metabólico, caracterizada por níveis elevados de açúcar no sangue (hiperglicemia), exibindo duas categorias etiopatogénicas: diabetes mellitus tipo 1 ou auto-imune e diabetes mellitus tipo 2 ou não-dependente de insulina. A diabetes mellitus tipo 2 afeta mais de 9% da população mundial, sendo que as opções terapêuticas de primeira-linha incluem a administração de metformina (biguanida), numa fase inicial, à qual se equaciona a simultaneidade com sulfonilureias (por exemplo, glibenclamida) com o agravamento da condição. A produção de co-cristais de glibenclamida nesta tese foi executada através do método de co-cristalização por moagem utilizando um moinho de bolas. O fármaco alvo foi testado em combinação com seis potenciais co-formadores distintos: adenina, nicotinamida, ácido málico, manitol, ácido p-aminobenzóico e trometamina. Os testes foram realizados utilizando 1mmol de fármaco e de potencial co-formador utilizando duas bolas de moagem de 12mm durante 3 horas a uma velocidade de 600 rpm. Os os produtos obtidos foram caracterizados quanto a propriedades de estado sólido por calorimetria diferencial de varrimento e por espectroscopia de infravermelho médio e infravermelho-próximo quanto ao seu perfil químico. Tendo em conta que, em princípio, um co-cristal apresenta características físicas e químicas diferentes dos precursores, todos os produtos obtidos após moagem foram caracterizados em comparação com a glibenclamida, respectivo potencial co-formador e mistura física de ambos. Verificou-se que no caso da nicotinamida e manitol não se obtiveram co-cristais. No sistema envolvendo adenina verificaram-se alterações nos espetros de infravermelho, embora esses resultados não fossem confirmados através de uma alteração visível do perfil de calorimetria térmica. A utilização de ácido p-aminobenzóico revelou também resultados promissores indicados por todas as técnicas analíticas usadas. Os sistemas que sobressaíram por apresentarem resultados bastante conclusivos relativamente à formação de co-cristais nestas condições envolveram os co-formadores ácido málico e trometamina. Os resultados obtidos pelo método de moagem encontram-se em linha com os obtidos por evaporação de solvente descritos na literatura. A utilização de condições de moagem diferentes, nomeadamente no que respeita à velocidade e tipologia das esferas de moagem deverá no futuro ser avaliada consistentemente para que sejam identificadas zonas ótimas de operação para produção de co-cristais, tendo em vista o rendimento e a sua pureza.Lopes, João AlmeidaRepositório da Universidade de LisboaPêcego, Inês Gonçalves2019-11-04T19:46:35Z2018-10-252018-10-25T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/40057TID:202251560enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:39:08Zoai:repositorio.ul.pt:10451/40057Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:53:47.655787Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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