Desenvolvimento de fármacos inibidores de CD36 com potencial terapêutico no cancro da próstata

• Autor(a) principal: Ruivo, Samuel Dinis Mendes
• Data de Publicação: 2021
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10400.6/11475
• topic: Cancro da Próstata; Estudos Computacionais; Inibição do Cd36; Síntese Química; Viabilidade Celular; Domínio/Área Científica::Engenharia e Tecnologia::Bioquímica

O cancro da próstata é o segundo cancro mais diagnosticado na população masculina, em todo o mundo. Dado o envelhecimento da população, é uma patologia muitas vezes associada a outras doenças metabólicas crónicas. Curiosamente, na esmagadora maioria delas, verifica-se um grande contributo do cluster de diferenciação 36 (CD36), que age como mediador do influxo de ácidos gordos de cadeia longa, através da membrana celular e organelos membranares. Esta proteína desempenha alguns papeis no metabolismo lipidico e em algumas vias de sinalização celular e, quando é sua sobre-expressa, é um biomarcador no cancro da próstata. Este trabalho de dissertação teve como principais objetivos o design, síntese, caracterização das propriedades estruturais, atividades biológicas e aplicabilidades de híbridos de ácidos (tio)barbitúricos e ácidos gordos como potenciais inibidores do CD36. Assim, foram realizados estudos computacionais para simular parâmetros farmacocinéticos, druglikness e de inibição do CD36, respetivamente ,por ferramentas online de ADMET, e de docking molecular. Adicionalmente, foram realizadosestudos in vitro visando a determinação da actividade anti-proliferativa dos vários compostos e também a inibição do influxo lipidico em células de cancro da próstata, através do marcador bodipy-C16. Como resultado das tarefas de síntese, foram obtidos 19 compostos e 18 dos seus sais respetivos, apresentando rendimentos entre bons e excelentes (44 a 92%). No que diz respeito ao docking molecular, observou-se, em geral, um aumento das energias de ligação com o aumento das cadeias carbonadas. No entanto, a presença de insaturações levou a que as energias determinadas estagnassem, tendo sido analisado então as interações em detalhe. Posto isso, foram realizados screennings de viabilidade celular, e foram seleccionados os compostos para IC50, tendo sido verificado que, destes, o composto mais promissor era o derivado de ácido araquidónico, apresentando atividade anti-proliferativa significativa, sendo, simultaneamente, específico paramas linhas celulares tumorais. O composto mais citotóxico foi o derivado de ácido esteárico, no entanto, não apresentou seletividade para as células tumorais. Finalmente, os resultados do screening da inibição de CD36, parecem deixar antever que o derivado de ácido 10-undecenóico é o mais promissor, apresentando inibição em ambas as linhas celulares tumorais. Não obtante estes resultados promissores serão necessários trabalhos adicionais para avaliar futuras otimizações dos compostos sintetizados e ainda possibilitar uma compreensão completa das potencialidades dos compostos desenvolvidos.