(Tio)barbituratos inibidores do CD36 com potencial terapêutico no cancro da próstata

• Autor(a) principal: Ferreira, Diogo Nascimento
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10400.6/13043
• topic: (Tio)Barbituratos; Cancro da Próstata; Cd36; Influxo Lipídico; Viabilidade Celular; Domínio/Área Científica::Ciências Médicas::Ciências Biomédicas

O cancro da próstata (CP) é o segundo cancro mais frequentemente diagnosticado na população masculina a nível mundial, e o quinto com maior taxa de mortalidade. Numa fase inicial da doença, as células do CP são descritas como sendo dependentes da ação de androgénios para o seu crescimento e proliferação. Desta forma, quando o CP é diagnosticado nesta fase, a terapia de privação androgénica, que tem por base a redução dos níveis de androgénios circulantes, é usualmente indicada. No entanto, a administração contínua desta terapia leva a que eventualmente as células do CP se tornem resistentes à mesma, e assim se desenvolva uma forma mais letal da doença, para a qual não existe uma terapia eficaz. A capacidade das células cancerígenas em reprogramarem o seu metabolismo tem sido destacada como uma das principais características do cancro associadas à progressão da doença e metastização. No caso do CP, as formas avançadas da doença caracterizam-se por serem mais dependentes do metabolismo glicolítico e lipídico. O cluster de diferenciação 36 (CD36) é uma proteína associada ao metabolismo lipídico, sendo responsável pelo transporte de ácidos gordos (AG) de cadeia longa através da membrana celular. Foi observado que esta proteína tende a estar sobre-expressa no CP e, que deste modo, provoca um aumento do influxo lipídico através da membrana celular. De facto, os AG representam uma matéria-prima essencial para sustentar o crescimento e desenvolvimento das células cancerígenas, uma vez que estes fazem parte da base estrutural das membranas, para além de funcionarem como segundos mensageiros da sinalização celular e como fonte de energia. Neste trabalho de dissertação procedeu-se à síntese e caracterização de ácidos (tio)barbitúricos N1,N3-disubstituídos acoplados em C5 com o ácido esteárico, um AG de cadeia longa saturada com 18 carbonos, como potenciais inibidores do CD36. No total, foram sintetizados 6 novos compostos na forma do seu sal sódico, com rendimentos bons a muito bons (56% a 95%). Posteriormente, foi realizado o estudo in vitro de determinação da atividade antiproliferativa e de inibição do influxo lipídico dos vários sais sintetizados em células da próstata humana. Foram utilizadas células da próstata não-neoplásicas (PNT1A) e neoplásicas (LNCaP e PC3). Nos estudos de viabilidade celular foi observado que os derivados N1,N3-difenil- e N1,N3- dimetiltiobarbituratos apresentam seletividade para as células LNCaP e que o tiobarbiturato funcionalizado com o ácido esteárico apresenta seletividade para as células PC3. Os estudos de screening de inibição do influxo lipídico permitiram verificar que o derivado N1,N3-dimetiltiobarbiturato é aquele que apresenta uma maior inibição. Contudo, é necessário um estudo mais aprofundado para entender o verdadeiro potencial destes compostos na inibição do CD36, e na relação desta inibição com a acção antiproliferativa em linhas celulares prostáticas tumorais.