The impact of antipsychotics on the trafficking of neurotransmitter receptors

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Fernandes, Alexandra
Data de Publicação: 2016
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10316/33538
Resumo: Dissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada ao Departamento de Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.
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spelling The impact of antipsychotics on the trafficking of neurotransmitter receptorsO impacto de antipsicóticos no tráfego de receptores de neurotransmissoresNMDARTráfegoDifusão lateralKetaminaClozapinaHaloperidolAntipsicóticoPsicotomiméticosDissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada ao Departamento de Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.Schizophrenia, a psychotic disorder that affects between 0,4 and 0,8 % of the population, is believed to result from an imbalance between glutamatergic and dopaminergic neurotransmission systems during neurodevelopment. In particular, alterations in glutamate N-methyl-D-aspartate (NMDA) and dopamine receptor signaling and trafficking are associated with the disease. As an example, NMDA receptor (NMDAR) antagonists can mimic in healthy individuals some of the symptoms associated with the disease, and alterations in NMDA receptor expression have been reported both in brain samples from patients and in experimental models of schizophrenia. However, the mechanisms underlying these impairments remain elusive. Long considered as immobile at the cell surface, neurotransmitter receptors are instead highly dynamic and diffuse laterally within the membrane plane. Surface diffusion recently emerged as a key regulator controlling the synaptic content in NMDAR to shape the strength of excitatory neurotransmissions. It also contributes to the dialogue between glutamatergic and dopaminergic pathways through dopamine D1 receptor (D1R)/NMDAR interaction-based surface redistributions of receptors. Moreover, changes in NMDAR surface diffusion have been reported in autoimmune neuropsychiatric disorders, suggesting that impaired receptor surface dynamics could contribute to psychosis. To address this challenging question, we assessed whether a psychotomimetic molecule, ketamine, acutely impacts NMDAR surface dynamics and distribution. We then explored if neuroleptics used to alleviate the symptoms of schizophrenia rescue ketamine-induced deficits in NMDAR surface trafficking. Our results show that NMDAR surface diffusion is decreased following acute application of ketamine, an effect which preferentially impacts extrasynaptic GluN2A subunit-containing NMDAR. Importantly, the atypical antipsychotic clozapine had the opposite action and increased the surface diffusion of GluN2A-NMDAR in perisynaptic and synaptic compartments, and of GluN2B-NMDAR at extrasynaptic sites, although it did not significantly affect the surface expression or synaptic localization of NMDAR as attested by immunostaining experiments. On the contrary, haloperidol, a typical first-generation neuroleptic, did not impact NMDAR surface dynamics. When combined with ketamine, clozapine successfully prevented the impairments in GluN2A-NMDAR surface diffusion elicited by the psychotomimetic molecule. Altogether, these results suggest that impairments in NMDAR surface trafficking could represent a new hallmark of psychotic disorders, and that one of the actions of atypical neuroleptics could be to restore NMDAR dynamics at the cell surface.Acredita-se que a esquizofrenia, uma doença caracterizada por psicose, que afeta entre 0,4 a 0,8 % da população, resulta de um desequilíbrio entre os sistemas glutamatérgicos e dopaminérgicos durante o desenvolvimento. Estão associadas a esta doença alterações nas vias sinalização e tráfego dos recetores de glutamato denominados recetores de N-metil-D-aspartato (NMDA) e dos recetores de dopamina. Por exemplo, antagonistas dos recetores NMDA (NMDAR) conseguem mimetizar em indivíduos saudáveis alguns dos sintomas associados a esta doença, e foram descritas alterações na expressão dos recetores NMDA tanto em cérebros de pacientes como em modelos experimentais de esquizofrenia. No entanto, os mecanismos subjacentes a estes danos são ainda pouco conhecidos. Embora tenham sido considerados como estando imóveis na superfície celular durante largas décadas, os recetores de neurotransmissores são ao invés altamente dinâmicos e difundem lateralmente dentro da membrana. A difusão superficial emergiu recentemente como um regulador-chave que controla o conteúdo sináptico de NMDAR de modo a moldar a força da neurotransmissão excitatória. Este mecanismo contribui também para o diálogo entre as vias glutamatérgicas e dopaminérgicas através da redistribuição de recetores, baseada na interação entre recetores de dopamina D1 (D1R) e NMDAR. Foram ainda descritas alterações na difusão superficial de NMDAR em doenças neuropsiquiátricas autoimunes, o que sugere que uma dinâmica superficial de recetores debilitada pode contribuir para a psicose. Para responder a esta intrigante questão, propusemo-nos a avaliar se uma molécula psicotomimética, a ketamina, tem um impacto agudo sobre a distribuição e/ou dinâmica superficial dos NMDAR. Exploramos ainda se os neurolépticos usados para aliviar os sintomas da esquizofrenia resgatam os danos no tráfego superficial dos NMDAR induzidos pela ketamina. Os nossos resultados demonstram que a difusão superficial dos NMDAR diminui após aplicação aguda de ketamine, um efeito com maior impacto sobre os NMDAR que contêm a subunidade GluN2A. Clozapine, um antipsicótico atípico, teve no entanto a ação contrária e aumentou a difusão superficial de GluN2A-NMDAR nos compartimentos perisináptico e sináptico, e de GluN2B-NMDAR em localizações extrasinápticas, apesar de não ter afetado significativamente a expressão superficial ou a localização sináptica de NMDAR, como demonstram as experiências de immunocitoquimica. Pelo contrário, haloperidol, um antipsicótico típico de primeira geração, não teve qualquer impacto sobre a dinâmica superficial dos NMDAR. Quando combinado com a ketamina, a clozapina impediu com sucesso os danos causados na difusão superficial dos GluN2A-NMDAR por esta molécula psicotomimética. Estes resultados sugerem que as alterações da difusão superficial dos NMDAR podem representar uma nova característica das doençaspsicóticas, e que uma das ações dos neurolépticos atípicos poderá ser o restauro da dinâmica dos NMDAR à superfície da célula.2016info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/33538http://hdl.handle.net/10316/33538engFernandes, Alexandrainfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2022-02-22T11:36:04Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/33538Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T20:56:36.523126Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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