Caracterização estrutural e funcional da interação entre inibidores e PtpA: um possível alvo contra a tuberculose
Autor(a) principal: | |
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Data de Publicação: | 2018 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/10362/48561 |
Resumo: | A tuberculose (TB) é uma das mais antigas e mortais infeções que afetam a humanidade.1 A causa desta doença reside no agente patogénico aeróbico Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), que afeta principalmente o sistema respiratório.2,3 A sobrevivência da M. tuberculosis no seu hospedeiro está diretamente relacionada com a secreção de proteínas tirosinas fosfatases que interferem na sinalização celular dos macrófagos.4 A proteína tirosina fosfatase A (PtpA) tem demonstrado ter um papel crucial neste processo, sendo, por isso, um alvo muito promissor ao desenvolvimento de novos fármacos anti-tuberculose.5 A estrutura cristalográfica da proteína nativa foi resolvida em 2005.6 Entre uma série de compostos testados, a família das chalconas tem sido identificada como potencial inibidora competitiva da PtpA. Estudos preliminares revelaram que o fator inibidor predominante nestes compostos reside na planaridade/hidrofobicidade da molécula, assim como na natureza dos grupos substituintes que estabelecem pontes de hidrogénio entre os resíduos do sitio ativo da PtpA.4,7,8 Neste trabalho estudou-se as propriedades inibitórias de quatro chalconas e duas tiosemicarbazonas por métodos biofísicos, enzimáticos e estruturais. A PtpA foi expressa e purificada com um rendimento médio de 20 mg/L de expressão, e foram resolvidas quatro estruturas da proteína incubada com ligandos, a resoluções máximas de 2,89 Å a 3,60 Å. Foi observada uma densidade eletrónica extra no centro ativo da proteína, que poderá estar relacionada com os ligandos. A experiência de SAXS revelou que a conformação da proteína não se altera na presença dos ligandos. Os ensaios enzimáticos, assim como as experiências de TSA, ITC e MST revelaram-se inconclusivos. |
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Caracterização estrutural e funcional da interação entre inibidores e PtpA: um possível alvo contra a tuberculoseTuberculoseMycobacterium tuberculosisproteína tirosina fosfatase A (PtpA)chalconastiosemicarbazonascristalografia de raios-XDomínio/Área Científica::Engenharia e Tecnologia::Engenharia QuímicaA tuberculose (TB) é uma das mais antigas e mortais infeções que afetam a humanidade.1 A causa desta doença reside no agente patogénico aeróbico Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), que afeta principalmente o sistema respiratório.2,3 A sobrevivência da M. tuberculosis no seu hospedeiro está diretamente relacionada com a secreção de proteínas tirosinas fosfatases que interferem na sinalização celular dos macrófagos.4 A proteína tirosina fosfatase A (PtpA) tem demonstrado ter um papel crucial neste processo, sendo, por isso, um alvo muito promissor ao desenvolvimento de novos fármacos anti-tuberculose.5 A estrutura cristalográfica da proteína nativa foi resolvida em 2005.6 Entre uma série de compostos testados, a família das chalconas tem sido identificada como potencial inibidora competitiva da PtpA. Estudos preliminares revelaram que o fator inibidor predominante nestes compostos reside na planaridade/hidrofobicidade da molécula, assim como na natureza dos grupos substituintes que estabelecem pontes de hidrogénio entre os resíduos do sitio ativo da PtpA.4,7,8 Neste trabalho estudou-se as propriedades inibitórias de quatro chalconas e duas tiosemicarbazonas por métodos biofísicos, enzimáticos e estruturais. A PtpA foi expressa e purificada com um rendimento médio de 20 mg/L de expressão, e foram resolvidas quatro estruturas da proteína incubada com ligandos, a resoluções máximas de 2,89 Å a 3,60 Å. Foi observada uma densidade eletrónica extra no centro ativo da proteína, que poderá estar relacionada com os ligandos. A experiência de SAXS revelou que a conformação da proteína não se altera na presença dos ligandos. Os ensaios enzimáticos, assim como as experiências de TSA, ITC e MST revelaram-se inconclusivos.Santos-Silva, TeresaTerenzi, HernánRUNGonçalves, Joana José Fernandes2021-09-25T00:30:19Z2018-10-0820182018-10-08T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10362/48561porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2024-03-11T04:24:55Zoai:run.unl.pt:10362/48561Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-20T03:32:09.330401Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse |
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