Clinical validation of the CCL2/CCR2 signalling pathway in metastatic medulloblastoma

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Lourenço, Inês Duarte Dias Almeida
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/52227
Resumo: Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2021
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spelling Clinical validation of the CCL2/CCR2 signalling pathway in metastatic medulloblastomaMeduloblastomaDisseminação leptomeníngeaBiomarcadores de progressão de doençaVia CCL2/CCR2NeurocirurgiaDomínio/Área Científica::Ciências MédicasTrabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2021Contexto O Meduloblastoma (MB) é o tumor pediátrico do sistema nervoso central mais comum. As células tumorais do MB disseminam para as leptomeninges do cérebro e da medula espinhal e a extensão para outros locais é rara. Aproximadamente 20-30% de todos os casos de MB têm metástases na altura do diagnóstico sendo este o fator mais associado com baixa sobrevivência. A taxa de sobrevivência aos 5 anos excede os 75% em crianças com MB tratadas com radioterapia crânio espinhal e quimioterapia, seguidas de resseção cirúrgica. Ainda que estas estratégias tratem eficazmente o tumor primário, o MB metastático continua a ser incurável. Isto motivou a investigação de novas terapêuticas que sejam eficazes no tratamento do MB metastático. Recentemente foi demonstrado que o MB também dissemina pela via hematogénia e que a via de sinalização CCL2/CCR2 desempenha um papel chave neste mecanismo. Assim, colocamos a hipótese de que os níveis de CCL2 no sangue de doentes com MB aumentem à medida que as células tumorais disseminam para o espaço leptomeníngeo, interagem com o microambiente local e geram metástases. Deste modo, o CCL2 poderia ser utilizado como biomarcador para monitorizar a progressão da doença e avaliar a resposta ao tratamento. Objetivos O propósito principal deste trabalho é validar o CCL2 como biomarcador de progressão da doença. Os objetivos deste trabalho foram: 1. avaliar os níveis de CCL2 no soro de doentes com MB; e 2. estudar a expressão de CCL2 e CCR2 em amostras de MB e analisar a sua relação com a disseminação do MB. Métodos Os níveis de CCL2 no soro de doentes com MB metastático e não metastático foram quantificados por ELISA. A expressão dos níveis de CCL2, CCR2 e Ki67 em amostras emparelhadas de MB primário e recorrências foi avaliada por imunohistoquímica e relacionada com a progressão da doença, carga metastática e sobrevivência. Resultados Não foi detetado CCL2 nas amostras de soro de doentes com MB. Em linha com este resultado, observámos uma expressão mínima ou nula de CCL2 tanto nas amostras de tumor primário como nas recorrências (locais e metastáticas). Já o CCR2 estava expresso em níveis mínimos tanto nas amostras de tumor primário como nas recorrências. As amostras emparelhadas de tumor primário e recorrências locais apresentaram níveis de expressão semelhante de CCR2 e CCL2. O nível de expressão de CCR2 e CCL2 no tumor primário foi superior ao das metástases correspondentes. Conclusão Baseado nas nossas observações, não foi possível validar o CCL2 como biomarcador da disseminação e progressão do MB. Seria necessário reunir uma amostra maior com recorrências locais, metástases e amostras de MB com e sem disseminação.Background Medulloblastoma (MB) is the most common pediatric malignant brain tumor. MB cancer cells disseminate to coat the surface of the brain and the spinal cord (leptomeningeal dissemination), and the spread of cancer cells to other sites is rare. Approximately 20-30% of all MB cases have metastases at the time of diagnosis, being this the most significant independent factor associated with poor survival. The 5-year overall survival rate exceeds 75% in children with MB treated with craniospinal radiation and multi-agent chemotherapy following surgical resection. While these strategies efficiently treat the primary tumor, metastatic MB is incurable. This has motivated the search for novel effective therapies to treat metastatic MB. Recently it was demonstrated that MB also disseminates through a hematogenous route and that the CCL2/CCR2 signaling pathway is a key player in this mechanism. We thus hypothesize that CCL2 levels in the blood stream of MB patients increase as cancer cells disseminate to the leptomeningeal space, interact with the local microenvironment, and generate metastases. Therefore, CCL2 could be used as a biomarker to monitor MB progression and to assess response to treatment. Objectives The main goal of this work is to validate CCL2 as a disease progression marker. The objectives of this work were: 1. to assess CCL2 levels in the serum of MB patients; and 2. to study the CCL2 and CCR2 expression in MB tumor samples and analyze their correlation with MB dissemination. Methods CCL2 levels in serum samples from patients with metastatic and non-metastatic MB were quantified by ELISA. The CCL2, CCR2 and Ki67 expression levels in paired primary and recurrent MB tumor samples were evaluated by immunohistochemistry and correlated with disease progression, metastatic burden and survival. Results We have not detected CCL2 in serum samples of MB patients. In line with this result, we have observed mostly low or no expression of CCL2 in both primary and recurrent (local and metastatic) tumor samples. CCR2 was minimally expressed in both primary and recurrent tumor samples. Primary MB samples and their matched local recurrences expressed similar levels of CCR2 and CCL2. CCR2 and CCL2 levels of expression were higher in the primary tumor when compared with paired metastases. Conclusion Based on our observations, it was not possible to validate CCL2 as a biomarker of MB dissemination and progression. It would be necessary to gather a larger sample size, with local recurrences, metastatic recurrences and samples from MB without recurrence or dissemination.Faria, Cláudia Maria Coelho deRodrigues, Ana Rita CascãoRepositório da Universidade de LisboaLourenço, Inês Duarte Dias Almeida2022-04-06T15:16:40Z2021-072021-07-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/52227TID:202903494enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2024-11-20T18:13:19Zoai:repositorio.ul.pt:10451/52227Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openairemluisa.alvim@gmail.comopendoar:71602024-11-20T18:13:19Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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