Envolvimento da via de sinalização BNDF/TRKB na etiologia do autismo: análise genética

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Espada, Maria Margarida Saial Santos Guiomar, 1981-
Data de Publicação: 2010
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/2412
Resumo: Tese de mestrado. Biologia (Biologia Humana e Ambiente). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2010
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spelling Envolvimento da via de sinalização BNDF/TRKB na etiologia do autismo: análise genéticaGenética molecularAutismoTeses de mestrado - 2010Tese de mestrado. Biologia (Biologia Humana e Ambiente). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2010O Autismo é um perturbação do desenvolvimento infantil que se caracteriza por desvios na interacção social e na comunicação verbal e não verbal, assim como, por comportamentos repetidos, estereotipados e ritualizados. Estudos baseados em gémeos e em famílias demonstraram que o autismo apresenta uma forte componente genética. Contudo, pelo facto de ser uma doença complexa, existem várias variantes envolvidas, cada uma conferindo um risco reduzido no fenótipo o que tem dificultado a identificação dos genes de susceptibilidade desta doença. O objectivo principal deste estudo foi a identificação dos genes de susceptibilidade envolvidos nas vias biológicas activadas pela neurotrofina BDNF (Brain derived neurotrophic factor) e pelo seu receptor TrkB (Neurotrphic tyrosine kinase receptor type 2). Estudos anteriores encontraram níveis significativamente elevados desta neurotrofina no soro de pacientes com autismo e uma associação entre marcadores do gene que codifica o seu receptor, NTRK2 e o autismo, colocando a hipótese de que exista uma alteração da via de sinalização BDNF/TrkB nesta patologia. No presente estudo foi explorada esta hipótese, utilizando os resultados de um rastreio genómico de associação levado a cabo pelo consórcio internacional Autism Genome Project, onde participaram 1369 famílias, compostas pelo paciente ao qual foi diagnosticado autismo e os respectivos pais, cerca de um terço das quais eram de origem portuguesa (subpopulação PT). Especificamente, investigou-se a associação genética entre o autismo e os genes que codificam factores de transcrição (genes homeobox) que se ligam ao promotor do gene NTRK2 bem como os genes das vias biológicas induzidas pela ligação do BDNF ao seu receptor TrkB (MEK-ERK, PI3K-AKT e PLC<). Pretendeu-se ainda identificar interacções genéticas entre os genes homeobox, NTRK2 e BDNF com impacto na susceptibilidade ao autismo. Em última análise, pretendeu-se analisar o enriquecimento do sinal de associação das vias biológicas supracitadas e identificar outros grupos de genes relevantes na susceptibilidade ao autismo. Em paralelo, foi realizado o rastreio por sequenciação de regiões do gene NTRK2 anteriormente associadas ao autismo na população portuguesa. Os resultados revelam novas regiões de susceptibilidade nos genes participantes nas três vias biológicas activadas por BDNF/TrkB, com especial interesse para os genes da via biológica PI3K-AKT e para o gene NTRK2. Alterações na expressão do gene NTRK2 e dos genes participantes na via biológica PI3K-AKT poderão estar envolvidos na susceptibilidade ao autismo. O presente estudo permitiu também identificar três novas vias biológicas que poderão estar envolvidas na susceptibilidade à doença: Via biológica do metabolismo dos compostos isoprenóides, Via biológica do processo de aminoacilação do tRNA (RNA de transferência) na síntese proteica e a Via de sinalização da m-Calpaína na mobilidade celular. Embora sejam necessários estudos adicionais para esclarecer o papel dos genes e vias identificadas, este estudo constituiu mais um importante passo na compreensão das vias metabólicas que poderão estar alteradas nesta doença, assim como um contributo na detecção de novos factores genéticos de susceptibilidade associados ao autismo.Autism is a childhood neurodevelopment disorder that is characterized by impairments in social interaction, verbal and non-verbal communication, and stereotyped and ritualistic behaviors. Twin and family studies show that autism has a strong genetic component. However, since it’s a complex trait there are several genetic variants involved each one with a small risk to the phenotype, which is a challenge in the identification of the susceptibility genes. The main goal of this study is to identify susceptibility genes involved in the pathways activated by the neurotrophin BDNF (Brain derived neurotrophic factor) and its receptor TrkB (Neurotrphic tyrosine kinase receptor type 2). Previous studies found significantly high levels of the neurotrophin BDNF in the platelet-rich plasma of autistic patients and genetic markers of the gene encoding the BDNF receptor, NTRK2, were associated with autism. This leads to the hypothesis that alterations in BDNF/TrkB signaling contribute to an increased susceptibility in this disorder. In the present study we explored this hypothesis using the results of a genomewide association study performed by Autism Genome Project with 1369 families that include the autistic patient and his non-affected parents, of which are one third from Portugal. Specifically, we tested for association between autism and the genes that encode homeodomain transcription factors (homeobox genes) that bind to the promoter region of NTRK2 gene as well as the genes belonging to the pathways actived by BDNF/TrkB signaling (MEK-ERK, PI3K-AKT and PLC<). In addition we also pretended to identify genetic interactions between the homeobox, NTRK2 and BDNF genes that contribute to autism susceptibility. Finally, we used a pathway analysis approach with GWAS results to analyze gene sets (of interest) for enrichment of the association signal and to identify new pathways relevant to susceptibility of autism. In parallel, we have conducted a screening test of sequence changes in the NTRK2 gene regions previously associated with autism, in the Portuguese population. Results show new susceptibility regions in the genes of the three pathways induced by BDNF/TrkB signaling, specially the genes of the PI3K-AKT pathway and NTRK2. Modifications on the expression of the genes NTRK2 and those from the PI3K-AKT pathway can be involved in the susceptibility of autism. The present study provided also the identification of three new pathways that could be involved in the disease risk: Isoprenoid metabolic pathway, tRNA aminoacylation for protein translation pathway and mCalpain pathway in cell motility. Although future studies will be necessary to clarify the role of the identified genes and pathways, this study was an important step in the knowledge of the metabolic pathways that can be disrupt in the disease, as well as detecting new genetic factors underlying the susceptibility to autism.Vicente, Astrid MouraCrespo, Ana Maria Viegas, 1946-Repositório da Universidade de LisboaEspada, Maria Margarida Saial Santos Guiomar, 1981-2011-01-31T17:02:37Z20102010-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/2412porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T15:42:46Zoai:repositorio.ul.pt:10451/2412Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:28:47.264603Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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