Targeting autophagy as a therapeutic strategy for spinocerebellar ataxia type 2
Autor(a) principal: | |
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Data de Publicação: | 2022 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | eng |
Título da fonte: | Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/10400.1/19555 |
Resumo: | A ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2) é uma doença hereditária autossómica dominante que, em conjunto com outras oito doenças neurodegenerativas, forma um grupo de doenças, denominado por doenças de poliglutaminas. Estas são causadas por uma expansão anormal do trinucleótido CAG (citosina-adenina-guanina), que leva à formação de uma proteína anormal, o que afeta a homeostase celular. A SCA2 foi descrita pela primeira vez em 1971 e é causada por um aumento de mais de 31 repetições CAG no gene ATXN2. Este codifica uma proteína ataxina-2 anormal que não é eficientemente degradada, acumulando-se e levando à formação de agregados tóxicos, presentes principalmente no citoplasma. Esses agregados levam a diferentes mecanismos de patogénese, como a disfunção da autofagia, que é responsável pela degradação e reciclagem de proteínas. Ainda não existe cura para a SCA2, porém atualmente existem várias estratégias terapêuticas em estudo, como a redução do número de agregados através da ativação da autofagia pela cordicepina. Assim, o presente estudo teve como objetivo estudar a autofagia na SCA2 e perceber se a indução desta pode vir a ser uma futura estratégia terapêutica. Os resultados demostraram uma disfunção da via autofágica em células Neuro-2A transfectadas com formas mutantes de ataxina-2, pela verificação de um aumento dos níveis de SQSTM1 e de uma diminuição dos níveis de LC3B-II, e no tecido cerebral post-mortem de pacientes com SCA2, pela observação de um aumento dos agregados de ataxina-2 e de uma acumulação anormal de marcadores autofágicos. Além disso, demonstraram ainda que a administração de cordicepina leva à diminuição da perda neuronal e à redução da agregação da proteína ataxina-2. Assim e apesar de serem necessários mais estudos complementares este estudo demonstrou que a regulação positiva da autofagia pode ser uma futura estratégia terapêutica para o tratamento da doença SCA2. |
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Targeting autophagy as a therapeutic strategy for spinocerebellar ataxia type 2Doenças de poliglutaminasAtaxia espinocerebelosa tipo 2Ataxina-2AutofagiaCordicepinaDomínio/Área Científica::Ciências Médicas::Outras Ciências MédicasA ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2) é uma doença hereditária autossómica dominante que, em conjunto com outras oito doenças neurodegenerativas, forma um grupo de doenças, denominado por doenças de poliglutaminas. Estas são causadas por uma expansão anormal do trinucleótido CAG (citosina-adenina-guanina), que leva à formação de uma proteína anormal, o que afeta a homeostase celular. A SCA2 foi descrita pela primeira vez em 1971 e é causada por um aumento de mais de 31 repetições CAG no gene ATXN2. Este codifica uma proteína ataxina-2 anormal que não é eficientemente degradada, acumulando-se e levando à formação de agregados tóxicos, presentes principalmente no citoplasma. Esses agregados levam a diferentes mecanismos de patogénese, como a disfunção da autofagia, que é responsável pela degradação e reciclagem de proteínas. Ainda não existe cura para a SCA2, porém atualmente existem várias estratégias terapêuticas em estudo, como a redução do número de agregados através da ativação da autofagia pela cordicepina. Assim, o presente estudo teve como objetivo estudar a autofagia na SCA2 e perceber se a indução desta pode vir a ser uma futura estratégia terapêutica. Os resultados demostraram uma disfunção da via autofágica em células Neuro-2A transfectadas com formas mutantes de ataxina-2, pela verificação de um aumento dos níveis de SQSTM1 e de uma diminuição dos níveis de LC3B-II, e no tecido cerebral post-mortem de pacientes com SCA2, pela observação de um aumento dos agregados de ataxina-2 e de uma acumulação anormal de marcadores autofágicos. Além disso, demonstraram ainda que a administração de cordicepina leva à diminuição da perda neuronal e à redução da agregação da proteína ataxina-2. Assim e apesar de serem necessários mais estudos complementares este estudo demonstrou que a regulação positiva da autofagia pode ser uma futura estratégia terapêutica para o tratamento da doença SCA2.Spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2) is an autosomal dominant inherited disease, which together with eight other neurodegenerative diseases, forms a group of diseases, called polyglutamine diseases. These are caused by an abnormal expansion of the CAG (cytosine-adenine-guanine trinucleotide), which leads to the formation of an abnormal protein, that affects cellular homeostasis. SCA2 was first described in 1971 and is caused by an increase of more than 31 CAG repeats in the ATXN2 gene. This encodes for an abnormal ataxin-2 protein that is not efficiently degraded, accumulating and leading to the formation of toxic aggregates, present mainly in the cytoplasm. These aggregates lead to different pathogenesis mechanisms, such as autophagy dysfunction, responsible for degradation and recycling of proteins. There is still no cure for SCA2, but there are currently several therapeutic strategies under study, such as reducing the number of aggregates through the activation of autophagy by cordycepin. Therefore, the present study aimed to study autophagy in SCA2 and to understand whether its induction can become a future therapeutic strategy. The results demonstrated a dysfunction of the autophagic pathway in Neuro-2A cells transfected with mutant forms of ataxin-2, by verifying an increase in the levels of SQSTM1 and a decrease in the levels of LC3B-II, and in the post-mortem brain tissue of patients with SCA2, by observing an increase in ataxin-2 aggregates and an abnormal accumulation of autophagic markers. Furthermore, administration of cordycepin has been shown to lead to decreased neuronal loss and reduced aggregation of ataxin-2 protein. Thus, and despite the need for further complementary studies, this study demonstrated that the upregulation of autophagy may be a future therapeutic strategy for the treatment of SCA2 disease.Nóbrega, ClévioSapientiaRosa, Ana Rita Tiago2023-05-11T10:45:27Z2022-12-132022-12-13T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10400.1/19555TID:203196058enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-07-24T10:32:02Zoai:sapientia.ualg.pt:10400.1/19555Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T20:09:10.301212Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse |
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A ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2) é uma doença hereditária autossómica dominante que, em conjunto com outras oito doenças neurodegenerativas, forma um grupo de doenças, denominado por doenças de poliglutaminas. Estas são causadas por uma expansão anormal do trinucleótido CAG (citosina-adenina-guanina), que leva à formação de uma proteína anormal, o que afeta a homeostase celular. A SCA2 foi descrita pela primeira vez em 1971 e é causada por um aumento de mais de 31 repetições CAG no gene ATXN2. Este codifica uma proteína ataxina-2 anormal que não é eficientemente degradada, acumulando-se e levando à formação de agregados tóxicos, presentes principalmente no citoplasma. Esses agregados levam a diferentes mecanismos de patogénese, como a disfunção da autofagia, que é responsável pela degradação e reciclagem de proteínas. Ainda não existe cura para a SCA2, porém atualmente existem várias estratégias terapêuticas em estudo, como a redução do número de agregados através da ativação da autofagia pela cordicepina. Assim, o presente estudo teve como objetivo estudar a autofagia na SCA2 e perceber se a indução desta pode vir a ser uma futura estratégia terapêutica. Os resultados demostraram uma disfunção da via autofágica em células Neuro-2A transfectadas com formas mutantes de ataxina-2, pela verificação de um aumento dos níveis de SQSTM1 e de uma diminuição dos níveis de LC3B-II, e no tecido cerebral post-mortem de pacientes com SCA2, pela observação de um aumento dos agregados de ataxina-2 e de uma acumulação anormal de marcadores autofágicos. Além disso, demonstraram ainda que a administração de cordicepina leva à diminuição da perda neuronal e à redução da agregação da proteína ataxina-2. Assim e apesar de serem necessários mais estudos complementares este estudo demonstrou que a regulação positiva da autofagia pode ser uma futura estratégia terapêutica para o tratamento da doença SCA2. |
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