Candida species vaginal virulence determinants: role of environmental factors

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Gonçalves, Bruna Fernandes
Data de Publicação: 2019
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/1822/66142
Resumo: Dissertation for PhD degree in Chemical and Biological Engineering
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spelling Candida species vaginal virulence determinants: role of environmental factorsDeterminantes de virulência vaginal de espécies de Candida: papel de fatores ambientaisCandida speciesvaginal environmentvirulence determinantsvulvovaginal candidiasiscandidíase vulvovaginaldeterminantes de virulência vaginalespécies de CandidaDissertation for PhD degree in Chemical and Biological EngineeringCandida species are relevant opportunistic fungi in the vaginal tract, where they may transform a symptomless colonization into an infection, vulvovaginal candidiasis (VVC). The high incidence of VVC, its negative consequences and the increase of antifungal failure in its treatment, make it crucial to increase the knowledge on vaginal virulence of the most common Candida species in VVC, Candida albicans and Candida glabrata. Thus, this investigation aimed to analyse the modulation of relevant Candida virulence factors by specific vaginal conditions, as the acidic environment and presence of hormones, as well as the identification of potential vaginal virulence determinants. The first step of this work was the analysis of pH influence on the biofilm development of C. albicans and C. glabrata vaginal isolates. The pH was found to affect biofilms’ biomass, structure and matrix composition of both species, being C. glabrata biofilm formation favored at acidic conditions and in C. albicans at neutral pH. Candida glabrata acidic biofilms were further analysed, focusing on matrix production, which was verified to be negatively regulated by the Zap1 transcription factor. Zap1 blocked the secretion of 31 proteins, some with a potential role on carbohydrate matrix delivery. Zap1 was also found to induce the secretion of 134 proteins, revealing a potential role on the modulation of C. glabrata matrix proteomic profile by acidic conditions, reporting 397 proteins, for the first time, in the matrix. The influence of reproductive hormones, progesterone and β-estradiol, on C. albicans and C. glabrata vaginal isolates at acidic conditions was also evaluated. The hormones led to a dose-dependent increase of cells’ resistance to hydrogen peroxide and azoles, in both species, and were also found to affect C. albicans biofilm formation and filamentation but not C. glabrata biofilm development. Consistently, a transcriptomic analysis of C. albicans biofilms developed in the presence of progesterone led to the identification of 166 repressed genes including, among others, the regulator Tec1 and many of its target genes, and also 54 up-regulated genes, including the efflux pumps Cdr1 and Cdr2. The transcriptomic profile of C. albicans acidic biofilms was also analysed in the absence of hormone, being revealed 286 genes not previously associated with biofilm formation in C. albicans, many regulated by Sfl1, which was found to be essential for biofilm formation at acidic conditions. Overall this study shows that vaginal conditions have a species-specific modulation of Candida virulence factors, being revealed new putative vaginal virulence determinants, thus contributing to a better knowledge of Candida vaginal pathogenicity.As espécies de Candida são fungos oportunistas no trato vaginal, onde podem transformar uma colonização assintomática numa infecção, a candidíase vulvovaginal (CVV). A elevada incidência da CVV e a dificuldade no seu tratamento, tornam crucial o aumento do conhecimento sobre a virulência das espécies de Candida mais comuns na VVC, Candida albicans e Candida glabrata. Assim, este trabalho teve como principal objetivo analisar a modulação dos fatores virulência de Candida mais relevantes pelas condições do ambiente vaginal, incluindo o ambiente ácido e a presença de hormonas, e também identificar potenciais determinantes de virulência vaginal. O primeiro passo deste trabalho foi a análise da influência do pH na formação de biofilmes de isolados vaginais de C. albicans e C. glabrata. Constatou-se que o pH afeta a biomassa, a estrutura e a composição da matriz de biofilmes de ambas as espécies; sendo a formação de biofilme de C. glabrata favorecida em condições ácidas e a de C. albicans em pH neutro. A análise da produção de matriz por biofilmes de C. glabrata em ambiente ácido foi aprofundada, tendo-se verificado que é regulada pelo Zap1. Este fator de transcrição bloqueia a secreção de 31 proteínas para a matriz, algumas potencialmente relacionadas com a deposição de carboidratos na matriz. Adicionalmente, o Zap1 induz a secreção de 134 proteínas, sugerindo um papel na modulação do perfil proteómico da matriz por condições ácidas, no qual foram encontradas 397 proteínas, reportadas pela primeira vez na matriz. A influência das hormonas, progesterona e β-estradiol, em isolados vaginais de C. albicans e C. glabrata, foi também analisada, em condições ácidas. As hormonas levaram ao aumento de resistência das células ao peróxido de hidrogênio e a azóis, e afetaram a formação de biofilme de C. albicans, mas não de C. glabrata. Consistentemente, a análise transcriptómica de biofilmes de C. albicans formados na presença de progesterona levou à identificação de 166 genes reprimidos, incluindo o regulador de biofilme Tec1 e muitos de seus genes alvo, e também 54 genes induzidos, incluindo as bombas de efluxo Cdr1 e Cdr2. O perfil transcriptómico de biofilmes de C. albicans em condições ácidas, foi também analisado na ausência de hormona, tendo sido identificados 286 genes não previamente associados à formação de biofilme, e o Sfl1 como potencial regulador de biofilme em condições ácidas. No geral, este estudo mostra que as condições vaginais modulam fatores de virulência de Candida de forma dependente da espécie, tendo sido revelados potenciais determinantes de virulência vaginal, contribuindo assim para um melhor conhecimento da patogenicidade vaginal de Candida.This work was supported by the Portuguese Foundation for Science and Technology (FCT) through the PhD grant SFRH/BD/111645/2015 and the strategic funding of UID/BIO/04469/2019 unit and BioTecNorte operation [NORTE-01-0145-FEDER-000004] funded by the European Regional Development Fund, under the scope of Norte2020 - Programa Operacional Regional do Norte.Henriques, MarianaSilva, SóniaUniversidade do MinhoGonçalves, Bruna Fernandes2019-10-152019-10-15T00:00:00Zdoctoral thesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/1822/66142porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2024-05-11T04:37:02Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/66142Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openairemluisa.alvim@gmail.comopendoar:71602024-05-11T04:37:02Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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