Modulação purinérgica da transmissão noradrenérgica no córtex cerebral

• Autor(a) principal: Pinho, Diana Vanessa Arcanjo
• Data de Publicação: 2010
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10773/3852
• topic: Bioquímica; Neurofisiologia; Cortex cerebral; Neurotransmissores

No córtex cerebral de rato, a libertação de noradrenalina (NA) pode ser desencadeada por activação de neurónios que se projectam a partir do locus coeruleus ou então por activação local dos receptores NMDA do glutamato. Ambos os processos são regulados por nucleótidos como o ATP, através da activação de receptores P2Y, embora os subtipos de receptores P2Y envolvidos ainda não tenham sido identificados. O ATP desempenha igualmente um papel importante na captação de NA pelos astrócitos e na comunicação neurónio-astrócito em sinapses noradrenérgicas e uma desregulação na transmissão noradrenérgica pode contribuir para várias patologias como as perturbações do humor (depressão, doença bipolar, mania, ansiedade) e as doenças neurodegenerativas. O objectivo deste estudo consistiu na caracterização dos receptores P2Y envolvidos na regulação da transmissão noradrenérgica no córtex cerebral de Rato, através do estudo do efeito de vários agonistas purinérgicos e da sua interacção com antagonistas selectivos, na modulação da libertação de NA induzida por estimulação eléctrica (100 pulsos a 5 Hz) em fatias de córtex, e na captação de NA em culturas primárias de astrócitos. Os nucleótidos ATP, ADP, ADPβS, UTP, UDP inibiram a libertação de NA até 58% com a seguinte ordem de potência: ADP ≥ ATP> ADPβS > UTP≥ UDP. O efeito inibitório do ADP (0,3 mM) e do ADPβS (0,3 mM) foram ambos bloqueados pelos antagonistas selectivos dos receptores A1 e P2Y1, DPCPX (0,1 μM) e MRS 2500 (1 M), respectivamente. Os efeitos inibitórios do UTP (1 mM) e UDP (1 mM) foram ambos antagonizados pelo MRS 2578 (1 M) que é um antagonista selectivo para os receptores P2Y6. Ao contrário do ADP (0,3 mM), o efeito do ADPβS (0,3 mM) não foi modificado pela desaminase da adenosina (ADA, 2U/ml), excluindo um papel da adenosina nos efeitos antagonizados pelo DPCPX (0,1 μM). No entanto o efeito do ADPβS foi abolido pela combinação de DPCPX (0,1 μM) e MRS 2500 (1 μM), sugerindo parte do efeito inibitório deste agonista na libertação de NA poderá ser mediada por heterodímeros A1/P2Y1. Nas culturas de astrócitos, os agonistas ADP S (0,1 mM), UDP (1 mM) e CGS 21680 (0,1 μM) aumentaram captação de NA até 117 %. O efeito do ADPβS (0,1 mM) foi antagonizado pelo MRS 2500 (0.1 μM) e pelo antagonista selectivo dos receptores P2Y12 AR-C66096 (10 μM). O efeito do UDP (1 mM) foi atenuado pelo MRS2578 (1 μM) e o efeito facilitatório do CGS 21680 (0,1 μM) na captação de NA foi atenuado pelo antagonista selectivo dos receptores A2A SCH58261 (30 nM). Em conclusão, os nucleótidos inibem a libertação de NA por activação de receptores P2Y1, P2Y6, A1 e possivelmente heterodímeros A1/P2Y1. Também aumentam a captação de NA pelos astrócitos através da activação de receptores P2Y1, P2Y12,P2Y6 e A2A, em ambos os casos conduzindo a uma inibição da transmissão noradrenérgica no córtex cerebral.