SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase as a promising target against COVID-19: structure-based analysis of conserved druggable regions of polymerase

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Nunes, Inês de Figueiredo
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/52602
Resumo: Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2020, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
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spelling SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase as a promising target against COVID-19: structure-based analysis of conserved druggable regions of polymeraseCOVID-19Síndrome respiratória aguda grave- coronavírus-2 (SARS-CoV-2)Polimerase-nsp12Locais promissoresConsensus Druggable Pocket (CDP)Mestrado integrado - 2020Ciências da SaúdeTrabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2020, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.O novo coronavírus SARS-CoV-2 representa uma ameaça global de Saúde Pública, tendo infetado, até agora, mais de 50 milhões de pessoas e causando mais de 1 milhão de mortes por COVID-19 em todo o mundo. Atualmente, não existem medidas profiláticas ou terapêuticas, especificas para o SARS-CoV-2, para o tratamento da COVID-19 (aprovadas pela FDA ou pela EMA). Um dos alvos mais promissores contra os coronavírus é o complexo de RNA polimerase dependente do RNA (RdRp), devido ao seu papel crucial na replicação e transcrição do genoma viral. A subunidade catalítica nsp12 é o componente central do complexo, que é responsável por todas as atividades de RdRp. Esta subunidade é composta por um domínio nsp12-RdRp que contém os subdomínios fingers, palm e thumb, conhecidos por fazerem parte do sítio ativo da polimerase e por interagirem com as subunidades acessórias nsp8 e nsp7 do complexo RdRp. O foco deste trabalho foi o estudo da nsp12 do SARS-CoV-2 enquanto alvo promissor para uma estratégia contra o coronavírus. Deste modo, o principal objetivo foi estudar os padrões de conservação e druggability da nsp12, para identificar e mapear regiões ou resíduos conservados, que constituem potenciais alvos promissores para o futuro desenvolvimento de estratégias farmacológicas para a COVID-19. Procedemos ao estudo da conservação da nsp12, incluindo sequências do SARS-CoV-2, do SARS-CoV, dos bat-SL-CoV e dos MERS-CoV; que foram estudadas individualmente e em grupos distintos. A análise da druggability foi realizada através de uma estratégia computacional baseada na estrutura da proteína, recorrendo às estruturas cristalográficas da nsp12 do SARS-CoV-2 e do SARS-CoV. Este trabalho permitiu identificar 77 novos resíduos promissores, com elevados graus conservação e druggability e 5 novos CDPs, que constituem os alvos mais promissores para uma possível modulação farmacológica que poderá ter impacto nas funções e/ou integridade da nsp12. Estes locais localizam-se maioritariamente nos subdomínios fingers e palm. Este estudo apresenta-se como um possível ponto de partida para explorar os mecanismos moleculares subjacentes às funções da nsp12 e para o desenho de moléculas baseado na estrutura alvo, com potencial para inibir a polimerase.The current worldwide Public Health emergency caused by the emergent Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) caused, so far, over 50 million coronavirus disease (COVID-19) cases and 1 190 000 deaths worldwide. So far, there are no prophylactic or therapeutic approaches, approved by the FDA or EMA, specific for SARS-CoV-2. One of the most promising targets against coronaviruses is the RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) complex, due to its crucial role in the replication and transcription of the RNA genome. Catalytic subunit nsp12 is the core component of the complex, which is responsible for all RdRp activities. nsp12 subunit is composed by a right-hand nsp12-RdRp domain which contains the fingers, palm and thumb subdomains, that are known for being part of the polymerase active site and for interacting with the nsp8 and nsp7 accessory subunits of the RdRp complex. Here, we focused on the SARS-CoV-2 nsp12 polymerase as a promising drug target for an anti-CoV strategy. We intended to study the conservation and druggability patterns of nsp12 to identify and map conserved druggable regions or residues which can represent putative promising targets for the future development of strategies against COVID-19. We performed conservation analysis considering sequences of distinct beta-CoV: SARS-CoV-2, SARS-CoV, bat-SL-CoV and MERS-CoV; which were studied in separate groups and as a whole. Druggability analysis were performed using a structure-based methodology, with available x-ray constructs of SARS-CoV-2 and SARS-CoV polymerase complexes. As a result of combining conservation- and druggability-findings, we have disclosed new 77 top-ranked hot spots residues with highly conservation and druggability features and 5 new consensus druggable pockets (CDPs), which are the most promising targets within nsp12 for pharmacological modulation, that might have impact on polymerase functions and/or integrity. These were mostly located in fingers and palm subdomains. This study may represent a starting point to further explore the molecular mechanisms behind nsp12-polymerase functions and for the structure-based design of polymerase inhibitors.Com o patrocínio do Instituto Nacional de Saúde Dr. Ricardo Jorge.Andrade, Helena Rebelo deLouro, João Manuel TrigueiroRepositório da Universidade de LisboaNunes, Inês de Figueiredo2022-11-27T01:31:27Z2020-11-272020-10-302020-11-27T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/52602TID:202680550enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:57:55Zoai:repositorio.ul.pt:10451/52602Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T22:03:40.920594Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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