The role of CXCR4 in cancer exosomes and metastasis

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Martins, Joana Raquel da Silva
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1822/65077
Resumo: Dissertação de mestrado em Genética Molecular
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spelling The role of CXCR4 in cancer exosomes and metastasisO papel do CXCR4 em exossomas tumorais e em metástasesPancreatic cancerExosomesCXCR4CXCL12MetastasisPre-metastatic nicheCancro pancreáticoExossomasMetástasesNicho pré-metastáticoCiências Naturais::Ciências BiológicasDissertação de mestrado em Genética MolecularExosomes are central mediators of intercellular communication. Exosomes are extracellular vesicles that carry proteins, RNA and DNA of the cells of origin, transfer their cargo to other cells and have the potential to re-educate recipient cells. Cancer exosomes have been involved in almost all steps during tumor progression up to metastasis and therapy resistance. However, the mechanisms underlying the involvement of cancer exosomes in the metastatic process are not fully understood. The chemokine receptor CXCR4 and its ligand CXCL12 represent one of the most studied chemokine axis in metastasis. CXCL12 is highly expressed in tissues like lungs, liver, and bone marrow. CXCR4/CXCL12 interaction results in increased proliferative, migratory, and invasive properties of tumor cells. Although expression patterns vary among cancer types, CXCR4 has been implicated in nearly every major malignancy and plays a prominent role in pancreatic cancer development and progression. Our work is based on the hypothesis that CXCR4+ pancreatic cancer exosomes are preferentially retained at CXCL12-enriched organs. In the present work, we establish the PANC-1 CXCR4-EYFP clone and developed a PANC-1 CXCR4-EYFP orthotopic mouse model to study the in vivo retention of CXCR4+ exosomes at CXCL12 enriched sites. CXCR4-EYFP orthototopic tumors secrete CXCR4+ exosomes that are found in circulation. We demonstrate for the first time that pancreatic cancer exosomes have a selective loading of CXCR4 receptor at their surface, along with the CD133 cancer-stem cell marker. Moreover, we show that CXCR4+ exosomes show a higher retention in plugs containing recombinant CXCL12 when compared with control plugs. Our results suggest that the selective loading of CXCR4 at exosomes surface could contribute for a differential distribution of cancer exosomes in vivo. This study provides new insights into the emerging role of exosomes in cancer, more specifically it addresses the biological relevance of CXCR4 in pancreatic cancer progression and metastasis.Exossomas são mediadores importantes na comunicação intracelular. Exossomas são vesículas extracelulares que transportam proteínas, moléculas de RNA e DNA que podem ser transferidas para outras células, tendo o poder de as alterar. Os exossomas tumorais estão envolvidos em quase todas as etapas da progressão tumoral, incluindo metástases e resistência à terapia. No entanto, o mecanismo subjacente ao papel dos exossomas tumorais no processo metastático não é totalmente compreendido. O recetor de quimiocinas CXCR4 e o seu ligando CXCL12 representam um dos eixos de quimiocinas mais estudados neste processo. O CXCL12 é muito expresso em tecidos como pulmão, fígado e medula óssea. A interação CXCR4/CXCL12 resulta num aumento das propriedades proliferativas, migratórias e invasivas das células tumorais. Embora os padrões de expressão variem entre os diferentes tipos de cancro, o CXCR4 tem vindo a ser implicado em quase todos os tipos de cancro e desempenha um papel proeminente no desenvolvimento e progressão do cancro do pâncreas. O nosso trabalho tem como base a hipótese de que os exossomas contendo CXCR4 provenientes de células tumorais pancreáticas são preferencialmente retidos em órgãos enriquecidos em CXCL12. Neste trabalho, desenvolvemos um modelo ortotópico de cancro pancreático usando a linha celular PANC-1 CXCR4-EYFP. Este modelo permitiu estudar a retenção in vivo de exossomas CXCR4+ em locais enriquecidos em CXCL12. Tumores ortotópicos CXCR4-EYFP produzem exossomas CXCR4-EYFP, encontrados em circulação. Demonstramos pela primeira vez que o recetor CXCR4, juntamente com CD133, são seletivamente acumulados na superfície de exossomas de cancro de pâncreas. Além disso, mostramos que os exossomas CXCR4+ mostram maior retenção em plugs contendo a proteína recombinante CXCL12 quando comparado com plugs controlo. Estes resultados sugerem que a acumulação seletiva de CXCR4 na superfície de exossomas tumorais poderá contribuir para a sua distribuição diferencial in vivo. Este estudo fornece novas informações sobre o papel emergente de exossomas no processo tumoral, abordando a relevância biológica do CXCR4 na progressão do cancro do pâncreas e no estabelecimento de metástases.Supported by the project NORTE-01-0145-FEDER-000029, Norte Portugal Regional Programme (NORTE 2020), under the PORTUGAL 2020 Partnership Agreement, through the European Regional Development Fund (ERDF) and national funds through FCT - Foundation for Science and Technology IF/00543/2013/CP1184/CT0004, PTDC/BIM-ONC/2754/2014, POCI-01-0145-FEDER-32189 and Astrazeneca Foundation, FAZ Ciencia Award.Melo, Sónia Maria Almeida Guedes dePreto, AnaUniversidade do MinhoMartins, Joana Raquel da Silva20182018-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttps://hdl.handle.net/1822/65077eng202463818info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-09-30T01:27:27Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/65077Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T19:03:56.326390Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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