Corróis e hidrazonas: dois aliados na luta contra o cancro do pulmão

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Costa, Bruna Diana Paiva
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10316/98176
Resumo: Dissertação de Mestrado em Química apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia
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spelling Corróis e hidrazonas: dois aliados na luta contra o cancro do pulmãoCorroles & hydrazones: two allies in the fight against lung cancerCancro do pulmãoFotofísicaReação de hetero-Diels-AlderTerapia fotodinâmicaCorróis trans-A2BHetero-Diels-Alder reactionPhotodynamic therapyTrans-A2B-corrolesLung cancerPhotophysicsDissertação de Mestrado em Química apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaEm 2020, o cancro do pulmão foi o segundo tipo de cancro mais diagnosticado, assim como o que apresenta uma maior mortalidade. Nas últimas décadas, a Terapia Fotodinâmica (PDT, do inglês, photodynamic therapy) tem aparecido como um potencial tratamento para o cancro. A PDT depende de fotossensibilizadores que se acumulam seletivamente nos tumores e induzem citotoxicidade aquando irradiados através da formação de espécies reativas de oxigénio. Portanto, o desenvolvimento de fotossensibilizadores mais eficientes certamente terá um grande impacto no resultado terapêutico da PDT. Corróis são porfirinóides contraídos com propriedades estruturais, espectroscópicas e fotofísicas únicas, o que faz com que sejam bons candidatos a fotossensibilizadores. Neste contexto, o grupo de Química Orgânica da Universidade de Coimbra desenvolveu, anteriormente, uma síntese inovadora de corróis trans-A2B funcionalizados com um grupo oxima, explorando a reatividade de nitrosoalquenos com dipirrometanos. Assim, o objetivo central deste trabalho é alargar o estudo da reatividade de azoalquenos com dipirrometanos de modo a desenvolver uma nova classe de corróis trans-A2B contendo um grupo hidrazona, nunca antes antes sintetizados. Além disso, pretendemos também estudar as propriedades fotofísicas dos corróis sintetizados, bem como avaliar o seu potencial in vitro como fotossensibilizadores na PDT do cancro do pulmão. Na primeira parte deste trabalho, é apresentada uma nova abordagem para a síntese de corróis trans-A2B com base na reatividade de azoalquenos. A estratégia sintética envolve a síntese de bilanos através de duas reações consecutivas de hetero-Diels-Alder de azoalquenos gerados in situ com dipirrometanos, seguida de macrociclização oxidativa. Esta nova abordagem permitiu a síntese de onze novos corróis trans-A2B, contendo um grupo hidrazona e diferentes substituintes.As propriedades fotofísicas foram investigadas para todos os corróis sintetizados. Neste estudo, pretendemos explorar a influência do solvente em tais propriedades dos corróis. Para isso, utilizaram-se como solventes o THF e o DMSO, de modo a cobrir duas constantes dielétricas diferentes. O rendimento quântico de fluorescência e o tempo de vida de fluorescência foram determinados para cada solvente, observando-se uma forte influência do solvente. Além disso, o rendimento quântico de formação de oxigénio singuleto foi determinado em THF com resultados que indicam uma potencial aplicação dos novos corróis como fotossensibilizadores.Os estudos in vitro dos corróis sintetizados com base na PDT, foram realizados em linhas celulares de cancro do pulmão, nomeadamente na linha celular A549 e H1299. O ensaio MTT foi utilizado para estudar a viabilidade celular em culturas irradiadas e não irradiadas, de modo a avaliar a fotocitotoxicidade e citotoxicidade no escuro dos corróis. Os resultados in vitro, mostraram que todos os corróis apresentam uma elevada fotocitotoxicidade e uma baixa- ou nenhuma-citotoxicidade. Realçando valores de IC50 bastante promissores entre 25 e 100 nM. Os resultados promissores obtidos in vitro para os corróis trans-A2B bem como as propriedades fotofísicas dos corróis indicam que estes poderão ser aplicados como fotossensibilizadores em PDT de cancro do pulmão.In 2020, lung cancer was the second most diagnosed cancer, being the leading cause of cancer death. In the last decades, photodynamic therapy (PDT) has been developed as a potential treatment for cancer. PDT relies on photosensitizers that accumulate selectively in tumours and induce cytotoxicity upon irradiation via the generation of reactive oxygen species. Therefore, the development of more efficient photosensitizers will certainly have a huge impact on the therapeutic outcome of PDT. Corroles are contracted porphyrinoids with unique structural, spectroscopic and photophysical properties, which makes them good photosensitizer candidates. In this context, the Organic Chemistry research group of the University of Coimbra has previously developed an innovative synthesis of trans-A2B-corroles, containing an oxime moiety, by exploring the reactivity of nitrosoalkenes toward dipyrromethanes. Thus, the initial purpose of this work is to develop a novel class of trans-A2B-corroles with an hydrazone moiety, through the exploration of the reactivity of azoalkenes with dipyrromethanes. In addition, we also intend to study the photophysical properties of the synthesized corroles as well as in vitro evaluation of its potential use as photosensitizer in PDT of lung cancer.In the first part of this work, a novel approach to trans-A2B-corroles based on the reactivity of azoalkenes is disclosed. The synthetic strategy involves the synthesis of bilanes via two consecutive hetero-Diels-Alder reactions of in situ generated azoalkenes with dipyrromethanes, followed by oxidative macrocyclization. This novel approach allowed the synthesis of eleven new trans-A2B-corroles.The photophysical properties were investigated to all the synthesized corroles. In this study, we set out to explore the influence of the solvent in the photophysical properties of the corroles. For this, THF and DMSO have been used as solvent, covering two different dielectric constants. Quantum fluorescence yield and fluorescence lifetime were determined for each solvent, a strong solvent influence was observed. Additionally, quantum yield of oxygen singlet formation was obtained in THF with results that indicate the great potencial of these derivaties as photosensitizers.In vitro studies of the synthesized corroles based on PDT were carried out in lung cancer cell lines, specifically A549 and H1299 cell lines. The MTT assay has been used to study the cell viability on irradiated and non-irradiated cultures, in order to evaluated the photocytotoxicity and dark cytotoxicity of corroles. The in vitro results showed that all corroles have high photocytotoxicity and low- or non-cytotoxicity.The promising in vitro results obtained for the trans-A2B-corroles together with the photophysical properties of the corroles supports its applicability as photosensitizer in PDT of lung cancer.2021-10-20info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/98176http://hdl.handle.net/10316/98176TID:202922910porCosta, Bruna Diana Paivainfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2022-05-25T10:08:10Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/98176Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:16:04.422754Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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