Discovering new aquaporin inhibitors with anti-cancer properties

• Autor(a) principal: Alves, Inês Paccetti Moreira de Teixeira
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: eng
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10362/147257
• topic: aquaporins; permeability; inhibitors; cancer; Domínio/Área Científica::Engenharia e Tecnologia::Outras Engenharias e Tecnologias

As aquaporinas (AQPs) são canais proteicos transmembranares especializados no transporte passivo de água, glicerol e outros pequenos solutos através das membranas celulares, sendo fundamentais para a osmorregulação e homeostase energética. Estas proteínas encontram-se sobre-expressas em diferentes tipos de cancro, estando envolvidas na invasão tumoral e metástase. Desta forma, as aquaporinas surgiram como alvos farmacológicos promissores para o desenvolvimento de novos fármacos, com potenciais aplicações no tratamento do cancro. No entanto, a maioria dos compostos reportados não são seletivos e são tóxicos. Assim, há uma urgente necessidade de descobrir moduladores eficientes e seletivos para uso terapêutico, avaliando as suas propriedades anticancerígenas. Neste estudo, o efeito inibitório na AQP1 e AQP3 de 33 compostos orgânicos, 3 compostos à base de ouro e o composto natural RoT, foi avaliado em eritrócitos humanos, pela determinação da permeabilidade à água e ao glicerol utilizando a técnica de fluxo-interrompido. Dos compostos de ouro, o CNHN e o CCON mostraram-se os melhores inibidores de AQP3 em eritrócitos humanos, com IC50 de 7,27 ± 0,04 µM e 10,93 ± 0,03 µM, respetivamente. Além disso, dos compostos testados, o RoT revelou-se o inibidor de AQP3 mais potente (IC50 = 6,9 ± 0,09 µM). Utilizando células de levedura expressando individualmente aquaporinas humanas, o RoT apresentou inibição de AQP3 (72,6%), corroborando os resultados dos ensaios obtidos em eritrócitos. O efeito do RoT em células MCF7 humanas de cancro da mama que expressam AQP3, revelou comprometimento da migração celular em 91%, indicando que as propriedades anticancerígenas deste composto se relacionam com o bloqueio da AQP3. Assim, os dados obtidos revelaram que o RoT afeta fortemente a atividade de AQP3 e a migração de células MCF7, revelando potencial como fármaco anticancerígeno contra tumores onde a AQP3 está altamente expressa, contribuindo para a descoberta e design de novos inibidores seletivos com potenciais aplicações terapêuticas.