Development of a topical mucoadhesive ocular delivery system for ceftazidime

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Calado, Raquel Sofia D´Abreu
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/34259
Resumo: Tese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2017
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spelling Development of a topical mucoadhesive ocular delivery system for ceftazidimeEyeOphthalmic drug deliveryChitosan nanoparticlesBacterial keratitisCeftazidimeTeses de mestrado - 2017Ciências da SaúdeTese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2017Bacterial keratitis is an infectious disease of the cornea that is characterised by inflammation. The common pathogens associated with this disease include Staphylococcus aureus, coagulase-negative Staphylococcus, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumonia and Serratia species, causing 90% of the bacterial keratitis cases. Currently, treatment of bacterial infections and inflammation in the eye has the problem of anatomic barriers and the delicate nature of the eye. Local drug applied to the eye represents a non-invasive, safe and less painful solution than surgery, laser treatments or eye injections. Ceftazidime is a third generation cephalosporin antibiotic which is effective mainly against pathogens that are usually responsible for ophthalmological infections. Ceftazidime offers a good coverage against Pseudomonas aeruginosa as well as resistance to several types of beta lactamases. The aim of the present work was to prepare a mucoadhesive nanoparticle eye drop formulation containing ceftazidime to treat eye infections. The first step for the development of the eye drop formulation was to prepare a vehicle for nanoparticles. Two different polymers were selected: carboxymethyl cellulose and hydroxypropylmethyl cellulose, both in low and high viscosity. The selection was based in studies of viscosity, zeta potential and interaction with the nanoparticles. After the tests, the work continued with hydroxypropylmethyl cellulose. The development of mucoadhesive chitosan-nanoparticles are proposed as effective delivery systems for ceftazidime through ocular epithelium, taking advantage of the favourable biological properties of hyaluronic acid and chitosan to prolong precorneal residence time of the antibiotic, enhancing drug accumulation and permeation. Nanoparticles were prepared by ionotropic gelation between sodium tripolyphosphate and chitosan with the objective to encapsulate ceftazidime. The formulations were characterized in terms of pH, osmolality, viscosity, zeta potential, particle size distribution and encapsulation efficiency. In addition, the in vitro release and permeation studies were performed and the results suggest a prolonged drug release from the nanoparticles. The results of nanoparticles interaction with mucin show their mucoadhesivity and ability to interact with the ocular surface increasing the drug residence time in the eye. The prepared nanoparticles were subjected to stability and microbiological studies with satisfactory results. In conclusion, Chitosan/TPP-Hyaluronic Acid nanoparticles proved to be a promising platform for ceftazidime delivery in the eye.O olho é um órgão do corpo humano com uma estrutura e anatomia complexas por apresentar diversas barreiras que impedem que os fármacos possam penetrar para o tratamento das diversas afeções oculares. As barreiras estão presentes tanto ao nível do segmento anterior como posterior. Geralmente, os fármacos são administrados recorrendo à administração tópica e às formas farmacêuticas comuns mas as características únicas dos tecidos oculares e os mecanismos de defesa do globo ocular dificultam a administração de fármacos a este nível, obtendo-se uma baixa resposta terapêutica. Um dos desafios das novas formulações terapêuticas de administração ocular é aumentar a biodisponibilidade dos fármacos administrados topicamente assim como a sua eficácia terapêutica. A administração tópica ocular é desde sempre um desafio devido à dificuldade em manter concentrações adequadas de fármaco no local de aplicação durante tempo suficiente de modo a obter um adequado efeito farmacológico, o que requer repetidas aplicações do fármaco. Estes objetivos podem ser atingidos através do recurso a estratégias que aumentem o tempo de residência pré-corneal, a mucoadesividade e a penetração através dos tecidos. A queratite bacteriana é uma afeção ocular que afeta milhões de pessoas em todo o mundo causando problemas oculares graves podendo mesmo causar cegueira. Esta infeção conduz à destruição da córnea e tem como principais agentes patogénicos Staphylococcus aureus, Staphylococcus coagulase-negativo, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumonia e Serratia. O projeto desenvolvido visa utilizar a ceftazidima, antibiótico da classe das cefalosporinas de terceira geração, que atua na inibição da síntese da parede bacteriana, no combate ao principal agente causador da queratite bacteriana, mas não da forma convencional em que são normalmente utilizados. Para melhorar o tempo de residência do fármaco, foram desenvolvidas nanopartículas poliméricas. Estas nanopartículas foram desenvolvidas por gelificação inotrópica entre quitosano e tripolifosfato às quais foi adicionado ácido hialurónico. Os componentes foram selecionados com base nas suas características de biodegradabilidade, biocompatibilidade e mucoadesão com as glicoproteínas da córnea e conjuntiva. O ácido hialurónico foi selecionado pela sua interação com os recetores CD44 presentes na córnea e conjuntiva oculares facilitando a penetração das nanoparticulas a nível ocular. Para o desenvolvimento das nanopartículas várias proporções dos três principais componentes foram sendo testadas variando a sua quantidade, proporções e pH do meio. Estas variações foram necessárias para verificar as condições ideais para que, por um lado ocorresse a formação das nanopartículas e por outro que estas se mantivessem estáveis e não precipitassem. Para que as nanopartículas possam ser corretamente utilizadas têm que ter um veículo que permita a sua administração. O veículo foi desenvolvido utilizando polímeros mucoadesivos derivados da celulose, a arboximetilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose utilizados também como agentes viscosificantes e que foram testados em diferentes concentrações. Testes de viscosidade, potencial zeta e compatibilidade com as nanopartículas produzidas foram desenvolvidos para chegar ao polímero e concentração ideais para funcionar como veículo. As formulações foram caracterizadas em termos de pH, osmolalidade, viscosidade, potencial zeta, distribuição de tamanho das nanoparticulas e eficiência de encapsulação do fármaco. Adicionalmente foram realizados estudos in vitro de libertação e cedência que demonstram uma libertação continuada do fármaco a partir das nanopartículas formuladas. Estudos de viscosidade e potencial zeta foram também desenvolvidos na avaliação da interação entre a formulação e a mucina ocular comprovando-se a mucoadesividade que permite prolongar o tempo de residência ocular e a libertação do fármaco. As nanopartículas desenvolvidas foram sujeitas a estudos microbiológicos demonstrando ter atividade contra agentes causadores da queratite bacteriana. Os estudos de toxicidade desenvolvidos demonstraram resultados satisfatórios pois indicaram que a formulação não teve efeitos citotóxicos nas linhas celulares testadas. Em conclusão, as nanopartículas de quitosano/TPP-Ácido Hialurónico são uma promissora formulação ocular para a veiculação da ceftazidima, promissora no tratamento da queratite bacteriana.Gonçalves, Lídia Maria DiogoBettencourt, Ana Francisca SimãoRepositório da Universidade de LisboaCalado, Raquel Sofia D´Abreu2018-07-19T17:05:37Z2017-09-152017-06-292017-09-15T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/34259TID:201830647enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:29:30Zoai:repositorio.ul.pt:10451/34259Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:49:01.800857Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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