Current picture of anaplastic thyroid carcinoma : a review of literature

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Azeiteiro, Francisco Vitorino
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/63101
Resumo: Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2023
id RCAP_e506833ba25a6edfea8e45fa11a577f1
oai_identifier_str oai:repositorio.ul.pt:10451/63101
network_acronym_str RCAP
network_name_str Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
repository_id_str 7160
spelling Current picture of anaplastic thyroid carcinoma : a review of literatureCarcinoma anaplásico da tiróideMutação BRAF V600ETransformação anaplásicaAlterações genómicasTerapias direcionadasEndocrinologiaDomínio/Área Científica::Ciências MédicasTrabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2023O carcinoma anaplásico da tiróide (CAT) é uma neoplasia rara que correspondente a 1-2 % de todas as neoplasias da tiróide. Dada a sua raridade, a sua verdadeira incidência não é totalmente conhecida, mas prevê-se que seja entre 1-2 casos por milhão de habitantes por ano. Enquanto a incidência do cancro da tiróide tem vindo a aumentar, não é claro se a incidência do CAT tem sofrido alterações durante o mesmo período, no entanto, parece existir uma tendência global para a sua diminuição. O CAT é um dos tumores sólidos mais agressivos em humanos, apresentando um péssimo prognóstico, correspondente até 50% de todas as mortes atribuídas ao cancro da tiróide, com uma sobrevivência global média que varia entre 3 e 6 meses. Este carcinoma ocorre mais frequentemente em mulheres e idosos e acredita-se que o bócio de longa data seja o fator de risco mais importante. Outros fatores de risco desta patologia incluem idade avançada, baixo nível de escolaridade, carcinoma diferenciado da tiróide, obesidade e IMC elevado e história de exposição a radiação. Os fatores com um bom valor prognóstico incluem idade mais jovem, menor número de comorbilidades, tumores N0 e M0, doença primária confinada à tiróide, tumores de pequeno tamanho (≤ 6 cm) e margens cirúrgicas negativas. Os fatores de mau prognóstico incluem idade avançada, história de exposição à radiação, presença de hipercalcemia ou leucocitose, maior extensão tumoral, presença de metástases à distância, expressão de p53 e sexo masculino. Na maioria dos casos, o CAT apresenta-se como um crescimento rápido de uma massa tiroideia que facilmente invade os órgãos adjacentes. Os sintomas mais comuns devem-se à compressão das estruturas cervicais, causando disfagia, alterações da voz e/ou rouquidão, estridor e tosse, podendo também surgir sintomas constitucionais. Cerca de 50% dos doentes apresentam-se inicialmente com doença metastática e outros 25% irá desenvolvê-la ao longo da história natural da doença. Os locais mais comumente afetados são, por ordem decrescente, o pulmão e pleura, osso e cérebro. O CAT não tem um marcador tumoral associado. Na ausência de tratamento, a principal causa de mortalidade é a asfixia causada diretamente pela invasão das vias respiratórias pelo tumor. Relativamente ao estadiamento, todos os CAT são classificados como estadio IV, dada a sua agressividade, e encontram-se subdivididos em 3 grupos: o estadio IVA corresponde a doença intra-tiroideia, sem doença nodular ou metástases; o estadio IVB corresponde inclui doença intra-tiroideia com doença nodular ou doença extra-tiroideia com ou sem envolvimento nodular; já o estadio IVC engloba todos os doentes com metástases à distância, independentemente do T ou N. O diagnóstico definitivo depende da confirmação citológica ou histológica, assim como da exclusão de outras causas com um prognóstico mais favorável. Na maioria dos casos, o diagnóstico correto é possível através da citologia aspirativa com agulha fina; no entanto, em alguns casos, pode ser necessária biópsia por punção ou, mais raramente, uma biópsia aberta. O recurso a procedimentos ecoguiados permite a identificação de áreas mais adequadas para a colheita de amostras. Ao exame microscópico, o CAT apresenta uma morfologia altamente maligna com áreas marcadas de necrose e inflamação do estroma, sem evidência da normal arquitetura tiroideia. Uma característica interessante é a íntima relação que o tumor estabelece com macrófagos, que formam uma densa rede semelhante à microglia, e asseguram propriedades pró-tumorigénicas que contribuem para a resistência ao tratamento e pior prognóstico. Os principais tipos histológicos encontrados são a morfologia sarcomatóide, de células gigantes pleomórficas e epitelioide. As células anaplásicas da tiróide são normalmente negativas para proteínas específicas da tiróide (tiroglobulina) e para marcadores da linhagem tiroideia (TTF-1). Em contrapartida, são normalmente positivas para PAX-8 e citoqueratinas, o que valida a sua origem folicular. A coloração positiva para p53 e mutações BRAF, especialmente BRAF V600E, apoiam este diagnóstico. A avaliação imagiológica é crucial para o estadiamento do tumor e fornece informações importantes sobre o prognóstico e o tratamento. A ecografia permite uma avaliação rápida do tumor primário, a sua extensão e invasão, assim como o envolvimento das cadeias nodulares. O estadiamento inicial do tumor deve incluir TAC com contraste do pescoço, tórax, abdómen e pélvis, no entanto, a RM com gadolínio é uma boa alternativa. 18FDG PET-TC é o melhor método para avaliar a existência de metástases à distância. Todos os doentes com diagnóstico de CAT devem ser submetidos a uma avaliação completa da via aérea com laringoscopia de fibra óptica, durante a sua avaliação inicial. Esofagogastroduodenoscopia e/ou a broncoscopia podem ser consideradas para visualizar a invasão direta do tumor nesses órgãos. Os diagnósticos diferenciais mais importantes incluem outros carcinomas primários ou metastáticos que afetam a tiroideia, assim como condições benignas como a tiroidite aguda e a tiroidite de Riedel. Dentro dos carcinomas da tiróide, o ATC apresenta o maior número de mutações. A perda de expressão dos marcadores de diferenciação da tiroideia é uma característica distintiva desta neoplasia. Alterações genómicas frequentes incluem mutações inativadoras do TP53 e mutações ativadoras do TERT, BRAF e RAS. Mutações do TP53 e TERT são sugestivas de serem um evento tardio na carcinogénese e essenciais para a transformação anaplásica. A mutação BRAF V600E é a alteração BRAF mais frequente e as mutações BRAF e RAS são mutuamente exclusivas. Pensa-se que ambas são driver mutations que ocorrem precocemente no desenvolvimento tumoral. Outras alterações genómicas incluem a ativação e inativação de genes, alterações em vias de sinalização, rearranjos cromossómicos, fusões de genes, alterações do número de cópias e amplificações de genes, bem como modificações epigenéticas. Por este motivo, é recomendada a realização de testes moleculares em doentes com CAT, uma vez que os doentes podem ser encaminhados para terapias dirigidas. A verdadeira origem deste tumor ainda não foi identificada. No entanto, a maioria dos autores acredita que o CAT é originário de carcinomas bem-diferenciados que sofrem um processo de desdiferenciação através da aquisição de sucessivas alterações genómicas. Quando as células anaplásicas metastizam, sofrem um processo designado transição epitélio-mesênquima, em que mudam a expressão de genes do fenótipo epitelial (como a E-caderina, claudina e ocludina) para genes típicos do fenótipo mesenquimal (como a N-caderina, vimentina e catenina). Através de um processo inverso, as células são capazes de retornar ao seu fenótipo epitelial, dando início à formação de um tumor metastático num local secundário. A comunicação com os doentes, os seus familiares e prestadores de cuidados é extremamente importante. Os médicos devem discutir as opções terapêuticas, os riscos e benefícios dos procedimentos, e os potenciais resultados devem ser comunicados de forma realista. Cuidados de fim de vida e gestão da via aérea devem ser abordados precocemente, assim como a determinação dos objetivos, quer terapêuticos, quer paliativos. O tratamento deve ser decidido a nível individual, em conjunto com uma equipa multidisciplinar. Doentes em estadio IVA ou IVB podem ser candidatos a intervenção cirúrgica, devendo ser recomendada se for possível obter uma ressecção completa do tumor com uma morbilidade mínima. Alguns doentes em estadio IVC também podem ser elegíveis para cirurgia para controlo loco-regional da doença e intenção paliativa. Enquanto a maioria dos estudos afirma que a ressecção completa está associada a um prolongamento da sobrevida-livre-de-doença e da sobrevida global, uma revisão sistemática recente não encontrou qualquer diferença significativa na sobrevida dos doentes em função do tipo de ressecção, e margens negativas podem não apresentar benefícios para a sobrevida. As ressecções radicais são de benefício questionável e não são recomendadas. Os melhores resultados nos estadios IVA e IVB são alcançados através de ressecção cirúrgica completa/quase, completa, seguida de radioterapia, por vezes em associação com quimioterapia. Os estudos são consistentes com o facto de doses de radiação mais elevadas conduzirem a uma sobrevida prolongada, sendo doses mais baixas oferecidas para paliação. Radioterapia com modulação da intensidade é a técnica recomendada, uma vez que minimiza a exposição dos tecidos saudáveis circundantes à radiação. Relativamente aos doentes em estadio IVC, opções terapêuticas incluem quimioterapia citotóxica, com ou sem radioterapia, assim como abordagens imunoterapêuticas e terapias dirigidas, caso sejam detetadas mutações-chave. Infelizmente, a quimioterapia apresenta resultados dececionantes e acarreta uma elevada toxicidade e diminuição da qualidade de vida. Em raras exceções, a quimioterapia pode permitir a ressectabilidade em doentes com doença inicial irressecável. A traqueostomia não é recomendada por rotina e deve ser evitada, se possível, pois embora prolongue no imediato, está associada a uma diminuição da sobrevida a longo prazo. Dada a raridade deste tumor e do seu prognóstico preocupante, as diretrizes atuais da ATA recomendam que os doentes suficientemente saudáveis devem ser encorajados a participar em ensaios clínicos, numa tentativa de encontrar as melhores abordagens terapêuticas, tendo em conta a urgente necessidade de novos tratamentos. A mutação BRAF V600E, atualmente, é a que tem maior aplicabilidade no tratamento do CAT. O tratamento com drabafenib (inibidor BRAF) mais trametinib (inibidor MEK) para doentes com esta mutação tem mostrado resultados encorajadores e é recomendado quando esta é encontrada. Estudos atuais com outros fármacos mostram resultados satisfatórios e promissores, no entanto, é necessária mais investigação de forma a caracterizar melhor a sua segurança e eficácia.Anaplastic thyroid carcinoma (ATC) is a rare thyroid disease, corresponding to 1-2 % of all thyroid neoplasms. It’s one of the most aggressive solid tumors in humans and its responsible for up 50% of all deaths attributed to thyroid cancer with a median overall survival of 3-6 months. Thankfully, its incidence is thought to be decreasing globally. A longstanding goiter and age are important risk factors for the development of ATC. In the majority of cases, ATC presents as a rapid growth of a thyroid mass and its symptoms are mostly due to compression of cervical structures. Metastatic disease is very frequent and most commonly affects the lungs, pleura, bones, and brain. In the absence of treatment, most patients die from asphyxiation. The definitive diagnosis relies on cytologic, or histologic confirmation, and radiological studies are necessary to complete tumor staging and every patient should undergo a direct visualization of the airway during initial evaluation. All ATC cases are considered stage IV disease. ATC is thought to originate from well-differentiated carcinomas that undergo anaplastic transformation, and loss of expression of thyroid differentiation markers is a hallmark of this neoplasm. ATC has a high mutation burden and frequent genomic alterations include TP53, TERT, BRAF V600E and RAS mutations. Conversations about end-of-life care should be initiated early and goals of care should be determined. Therapies are done at the individual level together with a multidisciplinary team. Treatment options include surgery, if possible, radiotherapy and chemotherapy, the latter showing disappointing results. Recent therapies, like targeted therapies (in patients with targetable mutations) and immunotherapies have been showing satisfactory and promising results, however, more studies are needed. Tracheostomy is not routinely recommended and should be avoided. Patients should be encouraged to engage in clinical trials, considering the urgent need for new treatments.Nobre, Ema LacerdaRepositório da Universidade de LisboaAzeiteiro, Francisco Vitorino2023-052023-05-01T00:00:00Z2025-06-15T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/63101TID:203403479enginfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2024-03-04T01:21:18Zoai:repositorio.ul.pt:10451/63101Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-20T03:12:34.932766Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
dc.title.none.fl_str_mv Current picture of anaplastic thyroid carcinoma : a review of literature
title Current picture of anaplastic thyroid carcinoma : a review of literature
spellingShingle Current picture of anaplastic thyroid carcinoma : a review of literature
Azeiteiro, Francisco Vitorino
Carcinoma anaplásico da tiróide
Mutação BRAF V600E
Transformação anaplásica
Alterações genómicas
Terapias direcionadas
Endocrinologia
Domínio/Área Científica::Ciências Médicas
title_short Current picture of anaplastic thyroid carcinoma : a review of literature
title_full Current picture of anaplastic thyroid carcinoma : a review of literature
title_fullStr Current picture of anaplastic thyroid carcinoma : a review of literature
title_full_unstemmed Current picture of anaplastic thyroid carcinoma : a review of literature
title_sort Current picture of anaplastic thyroid carcinoma : a review of literature
author Azeiteiro, Francisco Vitorino
author_facet Azeiteiro, Francisco Vitorino
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Nobre, Ema Lacerda
Repositório da Universidade de Lisboa
dc.contributor.author.fl_str_mv Azeiteiro, Francisco Vitorino
dc.subject.por.fl_str_mv Carcinoma anaplásico da tiróide
Mutação BRAF V600E
Transformação anaplásica
Alterações genómicas
Terapias direcionadas
Endocrinologia
Domínio/Área Científica::Ciências Médicas
topic Carcinoma anaplásico da tiróide
Mutação BRAF V600E
Transformação anaplásica
Alterações genómicas
Terapias direcionadas
Endocrinologia
Domínio/Área Científica::Ciências Médicas
description Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2023
publishDate 2023
dc.date.none.fl_str_mv 2023-05
2023-05-01T00:00:00Z
2025-06-15T00:00:00Z
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/masterThesis
format masterThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10451/63101
TID:203403479
url http://hdl.handle.net/10451/63101
identifier_str_mv TID:203403479
dc.language.iso.fl_str_mv eng
language eng
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/embargoedAccess
eu_rights_str_mv embargoedAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação
instacron:RCAAP
instname_str Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação
instacron_str RCAAP
institution RCAAP
reponame_str Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
collection Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
repository.name.fl_str_mv Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1799137775006515200

Registros relacionados