Studies on a yet unassigned function of an african swine fever virus protein potentially involved in the host cell response to infection

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Vieira, Patrícia Ferreira Gomes Estanislau
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10400.5/22548
Resumo: Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Veterinária, Sanidade Animal
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spelling Studies on a yet unassigned function of an african swine fever virus protein potentially involved in the host cell response to infectionAfrican swine fever virusImmunomodulationImmune evasionVaccineVírus da peste suína africanaImunomodulaçãoEvasão imunitáriaVacinaDissertação de Mestrado Integrado em Medicina Veterinária, Sanidade AnimalRESUMO - ESTUDO DE UMA PROTEÍNA DO VÍRUS DA PESTE SUÍNA AFRICANA POTENCIALMENTE ENVOLVIDA NA RESPOSTA DO HOSPEDEIRO À INFEÇÃO - O sistema imunitário inato é a primeira linha de defesa aquando de uma infeção viral e consiste maioritariamente numa resposta de citocinas inflamatórias, em particular de interferões. Este sistema exerce uma pressão seletiva, o que levou à evolução de múltiplos mecanismos de evasão por parte dos agentes patogénicos invasores, conferindo-lhes vantagem. Vários genes virais foram desenvolvidos para manipular o sistema imunitário do hospedeiro, funcionando como “ferramentas prontas a usar” que podem ser exploradas por nós para a modulação do sistema imunitário e para o desenvolvimento de vacinas atenuadas. A peste suína africana constitui uma ameaça para a suinicultura mundial que não tem, nos dias que correm, vacina nem tratamento disponíveis. O desenvolvimento de uma vacina atenuada através da deleção de genes virais responsáveis pela evasão ao sistema imunitário inato do hospedeiro poderia ser uma solução prática para o controlo desta doença. Recentemente, um estudo bioinformático do genoma do vírus da peste suína africana (VPSA) identificou uma ORF com uma região de homologia com o domínio SH2. O domínio SH2 é conhecido por desempenhar um papel importante em diversas cascatas celulares de transdução de sinal. Para além disso, o domínio SH2 é uma das estruturas críticas das proteínas SOCS, uma família de proteínas responsável pela supressão de respostas de citocinas, nomeadamente de respostas por interferão. A via de sinalização do NF-κB é comum a diversas vias de transdução de sinal intracelulares, sendo algumas delas responsáveis pela produção de interferão I. Desta forma, esta dissertação visa avaliar o efeito desta ORF na via de sinalização do NF-κB, como evidência preliminar de um possível efeito da mesma na indução de interferão I. A hipótese proposta foi confirmada através de ensaios de luciferase, nos quais a presença da referida ORF inibiu a ativação do NFkB e a expressão génica dependente de PRD II. Para além disto, identificou-se ainda o aminoácido Phe92 como um resíduo importante para a função da proteína codificada por esta ORF, visto que a sua mutação pontual reverteu parcialmente o efeito da proteína. Sumarizando, esta dissertação sugere para esta proteína um papel modulador de respostas pró-inflamatórias de citocinas. A sua caracterização aprofundada poderá fornecer uma nova ferramenta para a manipulação de respostas de citocinas, e um candidato para a construção de uma vacina deletada atenuada contra o VPSA.ABSTRACT - The innate immune system is the first line of response against viruses and is predominantly a response based on inflammatory cytokines, in particular interferons (IFNs). This host response has provided selective pressure for the evolution of multiple host evasion mechanisms, conferring an advantage to the invading pathogens. Viral genes evolved to manipulate the host immune system provide “readymade tools” that can be used for immune modulation and construction of attenuated virus vaccines. African swine fever is a worldwide threat for pig production with no vaccine or treatment nowadays. The development of a vaccine attenuated by the deletion of viral host evasion genes responsible for inhibiting innate immunity would be a practical solution for this threatening disease. A recent bioinformatic analysis of the African swine fever virus (ASFV) genome has identified an ORF that has a homology region to the SH2 domain. The SH2 domain is known for playing a key role in multiple signal transduction pathways. Particularly relevant, the SH2 domain is a critical structure of SOCS proteins. SOCS is a family of proteins responsible for suppressing cytokine responses, namely IFN responses. The NF-κB pathway is a signalling route common to many intracellular signal transduction routes, some of them responsible for the IFN I induction. Therefore, the main goal of this dissertation is to assess the effect of the referred ORF on the NF-κB signalling pathway, as preliminary evidence of its possible effect on IFN I induction. To address that question, luciferase gene reporter assays were performed, and the postulated hypothesis was confirmed. It was observed in this study that the presence of this ORF inside the cells inhibits NF-κB activation and thus PRD II dependent gene expression. Additionally, this work has also identified the Phe92 amino acid as a critical residue for the function of the protein encoded by this ORF, since a single-point mutation of that residue partially reversed the protein’s effect. Overall, this dissertation suggests for this recently identified protein a role as a modulator of host pro-inflammatory cytokine responses. Its further characterization must provide a novel tool for the manipulation of cytokine responses, and a candidate for the construction of a gene deleted attenuated ASFV vaccine.Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina VeterináriaLeitão, José Alexandre da Costa Perdigão e CameiraCorreia, Sílvia MaurícioRepositório da Universidade de LisboaVieira, Patrícia Ferreira Gomes Estanislau2022-10-26T00:30:24Z2021-10-262021-10-26T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10400.5/22548TID:202900754engVieira PFGE 2021. 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