Genetic modification of a bacteriophage to create a multifunctional drug delivery particle

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Lima, Adriana Filipa Soares
Data de Publicação: 2016
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/1822/47560
Resumo: Dissertação de mestrado em Bioengenharia
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spelling Genetic modification of a bacteriophage to create a multifunctional drug delivery particleModificação genética de um bacteriofago de forma a criar uma partícula citotóxica multifuncionalBreast cancerPhage displayCell penetrating peptidesDoxorubicinDrug deliveryCancro de mamaPéptidos de internalização celularDoxorubicinaTransporte de drogasEngenharia e Tecnologia::Outras Engenharias e TecnologiasDissertação de mestrado em BioengenhariaBreast cancer is the most frequently diagnosed cancer and the leading cause of cancer death among females worldwide, with an estimated 1.7 million new cases and 521,900 deaths in 2012. Conventional treatments, such as chemotherapy and radiotherapy, continue to be the base of cancer therapy. These types of treatments non-specifically target any dividing cells, which in the case of chemotherapy, results in an indiscriminate drug distribution and severe toxicity for patients associated to a poor distribution and penetration of the drugs. To solve this problem and improve patient’s lifestyle, it is of utmost importance the development of new targeted therapies that eventually eliminate only cancer cells. This work aimed to develop a phage-based nanoparticle that will be used as a carrier for cytotoxic drugs in order to decrease drugs concentration in situ. To achieve this goal, the M13 filamentous bacteriophage was genetically modified to display, on its surface, HIV-Tat cell-penetrating peptides, which allows the internalization of the phage particles towards breast cancer cells. Genetically modified phages were then conjugated with the doxorubicin anti-carcinogenic drug, which was expected to result in a lower, controlled and in situ cytotoxic payload. Despite M13 phage has been genetically modified with success and proved to penetrate the cells, it appears to have no enhanced cytotoxic activity when compared to the free drug effect. In the future the phages obtainded in this work should be genetically modified with a sequencence encoding for a recognition peptide to discriminate between cancerous and healthy cells, thereby creating a targeted cytotoxic particle.O cancro da mama é o cancro mais frequentemente diagnosticado e a principal causa de morte por cancro entre as mulheres em todo o mundo, tendo sido estimados cerca de 1,7 milhões de novos casos e 521,900 mortes em 2012. Os tratamentos convencionais, como a quimioterapia e a radioterapia, continuam a ser a base terapêutica deste tipo de doença. Contudo, estes tipos de tratamentos não são específicos tendo como alvo todas as células em divisão, sendo que, no caso da quimioterapia, há uma distribuição e penetração indiscriminada de drogas altamente citotóxicas, resultando na deteriorazação física dos pacientes. Para resolver este problema e melhorar o estilo de vida do paciente, têm vindo a desenvolver-se novas terapias direcionadas, com o objectivo de eliminar apenas as células cancerosas. Este trabalho tem como objectivo desenvolver uma nanopartícula, à base de bacteriofagos, de forma a transportar drogas citotóxicas e diminuir a sua concentração in situ. Para atingir este objetivo, o bacteriofago filamentoso M13 foi geneticamente modificado, com o propósito deste exibir o péptido de internalização celular HIV-Tat à sua superfície, através da técnica de phage display. De seguida os fagos genéticamente modificados foram químicamente conjugados com um fármaco anticancerígeno, a doxorrubicina, sendo assim esperado um payload citotóxico mais baixo e controlado, no local do tumor. Apesar do fago ter sido genéticamente modificado com sucesso e ter mostrado internalizar nas células tumorais de cancro de mama, este parece não ter qualquer actividade citotóxica quando comparado com o efeito da droga livre. No futuro o fago construido neste trabalho deverá ser geneticamente modificado com a sequencia de um peptido de reconhecimento de forma a discriminar entre celulas cancerígenas e saudáveis, criando assim uma particula citotóxica direcionada.Martins, Ivone M.Rodrigues, L. R.Universidade do MinhoLima, Adriana Filipa Soares20162016-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/1822/47560eng201609878info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-07-21T12:42:44Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/47560Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T19:40:03.656678Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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