Xantina Oxidorredutase: Estudos in silico e avaliação da atividade inibitória

• Autor(a) principal: Almeida, Marco José Milheiro de
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10400.6/9394
• topic: Atividade Inibitória; Autodock; Gold; Modelos In Silico; Síntese; Xantina Oxidorredutase; Domínio/Área Científica::Ciências Naturais::Ciências Químicas

A descoberta e desenvolvimento de um novo fármaco é um processo complexo e dispendioso. Os estudos in silico têm sido fundamentais neste processo a fim de encontrar novas entidades químicas mais efetivas e seguras. Neste panorama, a utilização de programas, como o Autodock ou o GOLD, nos quais através da predição das interações das moléculas com a proteína-alvo se pode selecionar os compostos de maior interesse, é fundamental. Deste modo, consegue-se solucionar os problemas associados aos métodos tradicionais. Neste trabalho pretendeu-se estudar novos possíveis inibidores da xantina oxidorredutase sendo que para isso foi realizado numa primeira fase um estudo de docking molecular para permitir a seleção dos compostos mais promissores. Estes compostos, posteriormente, foram sintetizados e a sua atividade inibitória foi avaliada in vitro. A xantina oxidorredutase pertence à classe das molibdoenzimas e está envolvida no catabolismo de purinas. Esta enzima está envolvida em patologias, como a gota, situações de isquemia/reperfusão, entre outras. O alopurinol tem sido o composto mais utilizado no tratamento da gota. Devido às reações de hipersensibilidade que esta molécula provoca foi produzido o febuxostat. Contudo um dos principais problemas deste são os distúrbios hepáticos a nível enzimático. Assim torna-se importante desenvolver novos inibidores da xantina oxidorredutase. No docking molecular foram utilizados os programas Autodock e GOLD, tendo sido estudadas 4 classes de compostos: esteroides, barbituratos, cianinas e sais de amónio quaternários derivados de benzoxazoles e benzotiazoles, e a sua interação com a xantina oxidorredutase foi avaliada com o objetivo de selecionar os compostos mais promissores para serem estudados através da avaliação da sua atividade inibitória in vitro da xantina oxidorredutase. De modo geral, obtiveram-se bons resultados no docking molecular uma vez que alguns dos compostos testados apresentam maior afinidade para a xantina oxidorredutase do que o febuxostat, inibidor conhecido da xantina oxidorredutase e utilizado na clínica. Para além disso, verificou-se que a maioria dos compostos interagiu com a proteína à entrada do sítio ativo, o que indica que podem ser capazes de inibir a sua atividade ao impossibilitar a sua interação com os seus ligandos endógenos. Os compostos com estrutura base trimetinocianinas, da classe das cianinas, apresentaram inibição na xantina oxidorredutase.