Participação do estresse oxidativo no mecanismo de ação da metformina na citotoxicidade e nos processos de indução experimental de resistência à quimioterapia com doxorrubicina em células de adenocarcinoma mamário humano

• Autor(a) principal: Marinello, Poliana Camila
• Data de Publicação: 2024
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UEL
• Texto Completo: https://repositorio.uel.br/handle/123456789/12702
• topic: Mamas; Câncer; Agentes hipoglicêmicos; Estresse oxidativo; Doxorrubicina; Breast; Hypoglycemic agents; Oxidative stress; Cancer

Resumo: O câncer de mama é o segundo tipo de neoplasia mais frequente entre as mulheres no mundo todo A metformina é uma droga antihiperglicemiante segura e eficaz, amplamente utilizada no tratamento do diabetes tipo 2 Nos últimos anos, o seu uso tem sido associado a menor incidência de câncer e, por esses motivos, os seus efeitos na proliferação de células de câncer de mama e na sensibilização dessas células ao tratamento têm sido investigados Pesquisas recentes demonstram que a metformina reduz a proliferação de células de câncer de mama sensíveis e é capaz de ressensibilizar células com múltipla resistência a drogas Entretanto, os mecanismos de ação da metformina ainda não foram totalmente esclarecidos, e a sua capacidade de sensibilizar as células tumorais ao tratamento nunca foi descrita Portanto, o objetivo desse trabalho foi investigar a participação do estresse oxidativo (EO) nos mecanismos de citotoxicidade da metformina em células de adenocarcinoma mamário humano positivas para receptores hormonais e triplo negativas, MCF-7 e MDA-MB- 231, respectivamente, e investigar os efeitos da metformina no processo de indução experimental de resistência à doxorrubicina Para a análise da participação do EO nos mecanismos de citotoxicidade da droga, avaliou-se o padrão de morte celular, a presença de danos oxidativo ao DNA, parâmetros de estresse oxidativo e efeito da metformina sobre algumas proteínas de sinalização importantes no controle do crescimento e proliferação celular (ERK1/2, AKT, TGF – ß1 e p53) Para isso, quatro concentrações diferentes da droga foram utilizadas: duas clinicamente relevantes, que correspondem às concentrações plasmáticas encontradas em indivíduos após tratamento (6 e 3 µM), e duas experimentais (1 e 5 µM) Para a investigação dos efeitos da metformina no processo de indução de resistência à doxorrubicina, as células foram expostas a concentrações crescentes do quimioterápico e a metformina foi associada em diferentes momentos, simultaneamente e através de um prétratamento Foram analisados o estado oxidativo celular ao longo do processo de indução da quimiorresistência, os níveis de óxido nítrico (NO) e os efeitos da droga em vias que poderiam relacionar-se com a quimiorresistência, como a p53, NF-kB, Nrf2 e TGF-ß1 Com base nos primeiros resultados (em células sensíveis), escolhemos uma concentração de metformina que identificamos como não citotóxica (6 µM) para ser estudada no modelo de indução de resistência à doxorrubicina Os resultados demonstraram que a metformina, nas células de câncer de mama sensíveis, é citotóxica a partir de concentrações clinicamente relevantes (3 µM) e que esse efeito ocorre através da indução simultânea de estresse oxidativo, dano de DNA e aumento dos níveis citoplasmáticos de TGF-ß1 Além disso, a droga, em concentrações mais elevadas (1 e 5 µM), induz apoptose celular, diminui a ERK1/2 e a Akt (5 µM), e aumenta os níveis nucleares de p53 (1 e 5 µM) No processo de indução de quimiorresistência, o pré-tratamento com metformina preveniu a resistência à doxorrubicina nas duas linhagens celulares estudadas, além de sensibilizar as células MCF-7 ao quimioterápico Essa prevenção ocorreu através da geração de estresse oxidativo, redução nos níveis de NO, aumento de p53 nuclear e de TGF-ß1 citoplasmático, e redução de Nrf2 nuclear Esses resultados ajudam a entender os mecanismos de ação da metformina em células MCF-7 e MDA-MB-231 e sugerem que o tratamento com a droga pode exercer efeito benéfico na prevenção da resistência à doxorrubicina, ressaltando a potencial utilidade clínica da metformina como adjuvante na terapia do câncer de mama