Síntese, caracterização estrutural e avaliação dos possíveis mecanismos de ação dos derivados espiro-acridínicos

• Autor(a) principal: Gouveia, Rawny Galdino
• Data de Publicação: 2017
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UEPB
• Texto Completo: http://tede.bc.uepb.edu.br/jspui/handle/tede/2862
• topic: Topoisomerase; Acridina; Quimioterápicos; Terapia antitumoral; Acridine; Topoisomerase; CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA

Uma das principais abordagens para o tratamento do câncer é a quimioterapia, porém a maioria dos agentes quimioterápicos atua de forma não específica, lesando vários tipos de células do organismo. Entre os quimioterápicos existentes, destacam-se os intercaladores de DNA, como por exemplo, os derivados de acridina que possuem atividade inibitória frente a enzimas reguladoras nucleares, como as topoisomerase, além de uma forte interação com pares de bases do DNA. Por isto, pesquisadores vêm buscando a descoberta de novos candidatos a fármacos intercaladores do DNA e um número expressivo de moléculas tem sido avaliado quanto às suas propriedades antitumorais e intercaladoras. Este trabalho propôs síntetizar novos derivados espiro-acridínicos, analisar a interação destes com o BSA, DNA e a inibição da enzima topoisomerase IIα. Assim, onze novos compostos espiro-acridínicos foram sintetizados e determinados as suas características físico-químicas e demonstrados os possíveis mecanismos reacionais para a obtenção destes compostos. Os compostos foram obtidos de forma paralela e convergente, onde inicialmente a difenilamina sofreu uma acilação seguido de ciclização, obtendo-se a 9-metilacridina que por sucessivas reações foi obtido a 9-carboxialdeido acridina. Em paralelo, a 2-cianoacetohidrazina reagiu com aldeídos aromáticos substituídos em meio ácido e etanólico, conduzindo aos intermediários N- acilidrazônicos substituídos, por fim os dois intermediários foram condensados, através de uma reação de Knovenagel e ciclizaram espontaneamente, conduzindo aos derivados espiro- acridínicos. Os compostos apresentaram rendimentos que variaram de 24% a 86,75% e as faixas de fusão oscilaram entre 3 e 5ºC. A maioria dos compostos tiveram suas estruturas químicas caracterizadas e elucidadas através de técnicas espectroscópicas de RMN de 1^H RMN de 13^C ; IV e EM. Através da análise do RMN de 1^H foram observados singletos referentes ao grupo NH, prótons oriundos da formação da ligação C=N (iminico) e C=C (vinílico) corroborando para a elucidação estrutural de todos os compostos. Os espectros de RMN de 13^C evidenciaram as absorções dos átomos de carbono característicos dos derivados espiro-acridinicos, principalmente o deslocamento que mostrou o carbono quaternário evidenciado nos sinais entre 69.33 a 71.59 o qual demonstra a ocorrência da ciclização espontânea dos derivados espiro-acridinicos. Os compostos avaliados frente a enzima Topoisomerase IIα, apresentaram diferentes graus de inibição quando comparados com o padrão mAMSA, sendo o AMTAC 06 o que apresentou a melhor capacidade de inibição. Os compostos que interagiram com o DNA apresentaram constantes de ligação (Kb) 10^5M^-1, sugerindo dessa forma que o provável mecanismo de ação desses compostos pode estar relacionado a formação de um complexo ternário entre composto, DNA e Topoisomerase. As interações com a BSA, mostraram que todos os compostos avaliados foram capazes de causar a extinção da fluorescência de forma dose-dependente, sendo o AMTAC 14 o que apresentou a maior capacidade de extinção da fluorescência, provavelmente devido aos seus efeitos eletrônicos.