Alelos de classe II do sistema maior de histocompatibilidade HLA e marcadores INDELs de ancestralidade genômica e sua associação com a retinopatia diabética: estudo multicêntrico de pacientes com diabetes tipo 1 no Brasil
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Texto Completo: | http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/19441 |
Resumo: | This study’s objective is to analyze the class II alleles profile and the genomic ancestry of patients with type 1 diabetes (T1D) in Brazil and its relationship with diabetic retinopathy. Patients belong to a nationwide study involving 1760 individuals from all over the country. Clinical and laboratory data were collected and HLA-class II (DRB1, DQB1, DQA1) genotyped by either the NGS or SSO method. A panel of 46 AIMs was used for the determination of genomic ancestry. All patients had indirect ophthalmoscopy performed and were classified as absent, mild, moderate or severe non-proliferative DR or proliferative DR. This thesis presents the results in the form of scientific articles. The first article analyses the prevalence of HLA alleles in patients with T1D compared to a healthy population from the bone marrow donors’ database of Brazil (REDOME). In addition, evaluation of frequencies of HLA alleles between groups of self-reported color/race was performed. In summary, this article shows that the most frequent alleles associated with risk and protection are, respectively, DRB1*03 and DRB1*07. The second article studies the relationship of HLA class II alleles and severe DR. It compares T1D individuals with and without severe DR matched by the duration of diabetes. After Bonferroni correction, no association was found. The third study shows a positive association of African genomic ancestry and the presence of severe DR even after adjusting for clinical and socio-demographic variables. The fourth (and last) article shows that health-related quality of life in T1D patients is influenced by African genomic ancestry. We can conclude that the Brazilian population that has T1D, although highly admixed, is similar to Caucasian populations in relation to its genetic profile. Evidence pointed out that DR was not associated with class II alleles, but it was associated with African genomic ancestry. This might be explained due to the fact that the pathogenesis of DR is more related to inflammatory pathways linked to oxidative stress, and so, other loci might be responsible for the genetic influence on DR. More studies are needed to better understand the genetic mechanism associated to the development of DR, especially in admixed populations. The results also highlight the importance of a multidisciplinary approach in T1D patients, considering socio-cultural-factors, like ethnicity, to achieve better clinical and psychological control. |
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Alelos de classe II do sistema maior de histocompatibilidade HLA e marcadores INDELs de ancestralidade genômica e sua associação com a retinopatia diabética: estudo multicêntrico de pacientes com diabetes tipo 1 no Brasil. 2020. 100 f.Tese (Doutorado em Fisiopatologia Clínica e Experimental) – Faculdade de Ciências Médicas, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2020.http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/19441This study’s objective is to analyze the class II alleles profile and the genomic ancestry of patients with type 1 diabetes (T1D) in Brazil and its relationship with diabetic retinopathy. Patients belong to a nationwide study involving 1760 individuals from all over the country. Clinical and laboratory data were collected and HLA-class II (DRB1, DQB1, DQA1) genotyped by either the NGS or SSO method. A panel of 46 AIMs was used for the determination of genomic ancestry. All patients had indirect ophthalmoscopy performed and were classified as absent, mild, moderate or severe non-proliferative DR or proliferative DR. This thesis presents the results in the form of scientific articles. The first article analyses the prevalence of HLA alleles in patients with T1D compared to a healthy population from the bone marrow donors’ database of Brazil (REDOME). In addition, evaluation of frequencies of HLA alleles between groups of self-reported color/race was performed. In summary, this article shows that the most frequent alleles associated with risk and protection are, respectively, DRB1*03 and DRB1*07. The second article studies the relationship of HLA class II alleles and severe DR. It compares T1D individuals with and without severe DR matched by the duration of diabetes. After Bonferroni correction, no association was found. The third study shows a positive association of African genomic ancestry and the presence of severe DR even after adjusting for clinical and socio-demographic variables. The fourth (and last) article shows that health-related quality of life in T1D patients is influenced by African genomic ancestry. We can conclude that the Brazilian population that has T1D, although highly admixed, is similar to Caucasian populations in relation to its genetic profile. Evidence pointed out that DR was not associated with class II alleles, but it was associated with African genomic ancestry. This might be explained due to the fact that the pathogenesis of DR is more related to inflammatory pathways linked to oxidative stress, and so, other loci might be responsible for the genetic influence on DR. More studies are needed to better understand the genetic mechanism associated to the development of DR, especially in admixed populations. The results also highlight the importance of a multidisciplinary approach in T1D patients, considering socio-cultural-factors, like ethnicity, to achieve better clinical and psychological control.Este estudo tem como objetivo avaliar os alelos HLA de classe II e a ancestralidade genômica de pacientes portadores de diabetes tipo 1 (DM1) no Brasil e sua associação com a retinopatia diabética (RD). Os pacientes estudados fazem parte de um estudo multicêntrico brasileiro que envolveu 1760 pacientes. Dados clínicos e laboratoriais foram avaliados e a genotipagem para o loci HLA-classe II (DRB1, DQB1, DQA1) foi realizada pelas técnicas de NGS e SSO. A ancestralidade genômica foi determinada utilizando um painel com 46 AIMs . Os pacientes foram submetidos à oftalmoscopia indireta para classificação da RD em: ausente, RD não proliferativa leve, moderada, severa e RD proliferativa. Esta tese apresenta seus resultados em formato de artigos científicos. O primeiro artigo avalia a prevalência dos alelos HLA na população portadora de DM1 comparada a um grupo de indivíduos saudáveis retirados da base de dados dos doadores de medula óssea (REDOME) e ainda faz uma avaliação dos principais alelos em subgrupos de cor autodeclarada. Este artigo nos mostra que os principais alelos de risco e proteção associados aos DM1 são, respectivamente, o DRB1*03 e o DRB1*07, com pouca variação relacionada à cor autodeclarada. O segundo artigo analisa o perfil HLA associado à RD, comparando indivíduos portadores de DM1 com RD grave e portadores de DM1 sem RD, pareados por tempo de duração de doença. Após correção de Bonferroni, não foi encontrada associação para qualquer alelo do sistema HLA de classe II. O terceiro artigo mostrou associação positiva da ancestralidade africana com a presença de RD grave mesmo após ajustes para variáveis clínicas e sócio demográficas. O quarto artigo mostra que a ancestralidade africana influenciou negativamente a qualidade de vida relacionada à saúde nos pacientes portadores de DM1 se mostrando como um importante determinante social. Em conclusão, a população brasileira portadora de DM1, apesar de altamente miscigenada, se assemelha às populações caucásicas em relação aos alelos e haplótipos de risco e proteção mais prevalentes. Foi observado ainda que os alelos HLA de classe II não se associam à RD, porém houve influência da ancestralidade africana na RD. Uma possível hipótese para explicar este fato se relaciona a fisiopatologia da RD que parece estar mais ligada às vias inflamatórias associadas ao estresse oxidativo. Possivelmente os genes que predispõem essa importante complicação crônica do diabetes devem estar localizados em outras regiões do genoma. Portanto, mais estudos são necessários para melhor estabelecer a relação da genética com o desenvolvimento da RD. E por fim, foi observada a importância da abordagem multidisciplinar no manejo do DM1, levando em consideração fatores sócios culturais como a etnia do paciente para atingir melhor controle da doença.Submitted by Heloísa CB/A (helobdtd@gmail.com) on 2023-04-25T14:00:25Z No. of bitstreams: 1 Tese - Deborah Conte Santos - 2020 - Completa.pdf: 5168062 bytes, checksum: 82e34e7d4ebc7210a18581202cf23752 (MD5)Made available in DSpace on 2023-04-25T14:00:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese - Deborah Conte Santos - 2020 - Completa.pdf: 5168062 bytes, checksum: 82e34e7d4ebc7210a18581202cf23752 (MD5) Previous issue date: 2020-02-19application/pdfporUniversidade do Estado do Rio de JaneiroPrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e ExperimentalUERJBrasilCentro Biomédico::Faculdade de Ciências MédicasDiabetic retinopathyType 1 diabetesHLAAncestryEthnicityHealth-related quality of lifeRetinopatia diabéticaDiabetes tipo 1HLAAncestralidadeEtniaQualidade de vida relacionada à saúdeCIENCIAS DA SAUDE::MEDICINA::CLINICA MEDICAAlelos de classe II do sistema maior de histocompatibilidade HLA e marcadores INDELs de ancestralidade genômica e sua associação com a retinopatia diabética: estudo multicêntrico de pacientes com diabetes tipo 1 no BrasilClass II alleles and genomic ancestry and their association with diabetic retinopathy: a nationwide study with type 1 diabetes patients in Brazilinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UERJinstname:Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)instacron:UERJORIGINALTese - Deborah Conte Santos - 2020 - Completa.pdfTese - Deborah Conte Santos - 2020 - Completa.pdfapplication/pdf5168062http://www.bdtd.uerj.br/bitstream/1/19441/2/Tese+-+Deborah+Conte+Santos+-+2020+-+Completa.pdf82e34e7d4ebc7210a18581202cf23752MD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82123http://www.bdtd.uerj.br/bitstream/1/19441/1/license.txte5502652da718045d7fcd832b79fca29MD511/194412024-02-26 16:36:26.294oai:www.bdtd.uerj.br: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Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.bdtd.uerj.br/PUBhttps://www.bdtd.uerj.br:8443/oai/requestbdtd.suporte@uerj.bropendoar:29032024-02-26T19:36:26Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UERJ - Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)false |
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