Potencial de uso de polimorfismos genéticos, proteínas reguladoras do ciclo celular e miRNAs como biomarcadores de suscetibilidade, diagnóstico e/ou prognóstico de neoplasias cervicais
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Data de Publicação: | 2015 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UERJ |
Texto Completo: | http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/12688 |
Resumo: | Cervical cancer is the third most common malignancy among women in Brazil. Several environmental, behavioral, biological and genetic factors work in association with the persistent infection with human papillomavirus (HPV), which is recognized as the etiologic agent for this type of cancer. One of our objectives was to investigate the importance of the polymorphisms MDM2 285G>C, MDM2 309T>G and p21 70C>T, analysed in the present work, and p53 PIN3A1>A2, p53 72C>G, p21 31C>A CDKN2a 500C>G e CDKN2a 540C>T, which were analyzed in previous studies, for the development and/or severity of cervical neoplasias. Expression of the proteins MDM2, MDM4, E2F2, CCNE2 and p14 and the mi-RNAs miR-34a and miR-24 were also analyzed, individually or in combination with the expression of the proteins p53, p21 and p16, and HPV status, previously investigated. We selected 498 women living in Rio de Janeiro, with 299 being diagnosed with histopathological low grade cervical neoplasia (LSIL), high grade (HSIL) and cancer group of cases, and 199 without current or previous history of cervical cytologic changes group of controls. Genetic polymorphisms were analyzed by PCR-RFLP (polymerase chain reaction - restriction fragment length polymorphism) and/or Sanger sequencing techniques. Protein expression was assessed by immunohistochemistry (Tissue Microarray - TMA), and the expression of miRNAs was analyzed by RT-qPCR (Real-Time Quantitative Reverse Transcription PCR) in 99 and 53 biopsies of the group of cases, respectively. Genotype and allele distributions corresponding to MDM2 309T>G showed no significant differences between the study groups. The allele MDM2 285C was only observed among cases. Comparison between cases and controls revealed a protective effect attributed to the p21 70TT genotype (OR = 0.33, 95% CI = 0.12-0.89). Differently than individual analysis of polymorphisms, some gene-gene interactions exhibited significant ORs for the development or severity of cervical neoplasia. Gene-environment interactions revealed some gentoypes as risk modifiers of certain variables, as the genotype MDM2 309GG, which increased the risk associated with the family history of cancer. Patients carrying the genotypes MDM2 309TG or GG and carriers of the genotypes CDKN2a 540CT or TT had, respectively, higher and lower chance of being diagnosed with HSIL or cancer under 30 years of age. The expression pattern of the proteins MDM4, CCNE2, p16, p21 and p53 showed a positive, although weak or moderate, correlation with the severity of cervical lesion, and an inverse correlation with the HPV-16 status. No significant difference was observed between the relative expression of mi-R24 and miR34a and the cervical lesion groups or between miRNAs and protein expression. Further studies in larger populations are needed to corroborate some of our findings and validate their potential use in clinical practice. |
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Several environmental, behavioral, biological and genetic factors work in association with the persistent infection with human papillomavirus (HPV), which is recognized as the etiologic agent for this type of cancer. One of our objectives was to investigate the importance of the polymorphisms MDM2 285G>C, MDM2 309T>G and p21 70C>T, analysed in the present work, and p53 PIN3A1>A2, p53 72C>G, p21 31C>A CDKN2a 500C>G e CDKN2a 540C>T, which were analyzed in previous studies, for the development and/or severity of cervical neoplasias. Expression of the proteins MDM2, MDM4, E2F2, CCNE2 and p14 and the mi-RNAs miR-34a and miR-24 were also analyzed, individually or in combination with the expression of the proteins p53, p21 and p16, and HPV status, previously investigated. We selected 498 women living in Rio de Janeiro, with 299 being diagnosed with histopathological low grade cervical neoplasia (LSIL), high grade (HSIL) and cancer group of cases, and 199 without current or previous history of cervical cytologic changes group of controls. Genetic polymorphisms were analyzed by PCR-RFLP (polymerase chain reaction - restriction fragment length polymorphism) and/or Sanger sequencing techniques. Protein expression was assessed by immunohistochemistry (Tissue Microarray - TMA), and the expression of miRNAs was analyzed by RT-qPCR (Real-Time Quantitative Reverse Transcription PCR) in 99 and 53 biopsies of the group of cases, respectively. Genotype and allele distributions corresponding to MDM2 309T>G showed no significant differences between the study groups. The allele MDM2 285C was only observed among cases. Comparison between cases and controls revealed a protective effect attributed to the p21 70TT genotype (OR = 0.33, 95% CI = 0.12-0.89). Differently than individual analysis of polymorphisms, some gene-gene interactions exhibited significant ORs for the development or severity of cervical neoplasia. Gene-environment interactions revealed some gentoypes as risk modifiers of certain variables, as the genotype MDM2 309GG, which increased the risk associated with the family history of cancer. Patients carrying the genotypes MDM2 309TG or GG and carriers of the genotypes CDKN2a 540CT or TT had, respectively, higher and lower chance of being diagnosed with HSIL or cancer under 30 years of age. The expression pattern of the proteins MDM4, CCNE2, p16, p21 and p53 showed a positive, although weak or moderate, correlation with the severity of cervical lesion, and an inverse correlation with the HPV-16 status. No significant difference was observed between the relative expression of mi-R24 and miR34a and the cervical lesion groups or between miRNAs and protein expression. Further studies in larger populations are needed to corroborate some of our findings and validate their potential use in clinical practice.O câncer de colo do útero é a terceira malignidade mais frequente entre as mulheres no Brasil. Diversos fatores de natureza ambiental, comportamental, biológica e genética atuam em associação com a infecção persistente pelo papilomavírus humano (HPV), reconhecido como agente etiológico desse tipo de câncer. Um de nossos objetivos foi avaliar a importância dos polimorfismos MDM2 285G>C, MDM2 309T>G e p21 70C>T, analisados neste trabalho, e p53 PIN3A1>A2, p53 72C>G, p21 31C>A CDKN2a 500C>G e CDKN2a 540C>T, analisados em estudos anteriores, para o desenvolvimento e/ou a severidade das neoplasias cervicais. A expressão das proteínas MDM2, MDM4, E2F2, CCNE2 e p14 e dos mi-RNAs miR-34a e miR-24 também foi analisada, de forma individual ou combinada, com a expressão das proteínas p53, p21, p16, e o status de HPV, avaliados anteriormente. Foram selecionadas 498 mulheres residentes do Rio de Janeiro, 299 com diagnóstico histopatológico de neoplasia cervical de baixo grau (LSIL), alto grau (HSIL) e câncer grupo de casos, e 199 sem história atual ou pregressa de alteração citológica do colo uterino grupo controle. A análise dos polimorfismos genéticos foi feita pelas técnicas de PCR-RFLP (reação em cadeia da polimerase - polimorfismo de comprimento de fragmento de restrição) e/ou sequenciamento de Sanger. A expressão das proteínas foi avaliada por imuno-histoquímica (Tissue Microarray - TMA) e a expressão dos miRNAs foi analisada por RT-qPCR (PCR quantitativo em tempo real) em 99 e 53 biópsias do grupo de casos, respectivamente. As distribuições genotípicas e alélicas relativas a MDM2 309T>G não apresentaram diferenças significativas entre os grupos de estudo. O alelo MDM2 285C foi observado apenas entre os casos. Quando os grupos de casos e controles foram comparados, o genótipo p21 70TT exibiu efeito protetor (OR = 0,33; IC 95% = 0,12-0,89). Diferentemente das análises independentes, algumas interações gene-gene exibiram valores significativos de ORs para o desenvolvimento ou a severidade das neoplasias cervicais. As interações gene-ambiente revelaram alguns genótipos modificadores de risco de determinadas variáveis, com destaque para o genótipo MDM2 309GG, que aumentou o risco atribuído à história familiar de câncer. Pacientes com os genótipos MDM2 309TG ou GG e portadoras dos genótipos CDKN2a 540CT ou TT apresentaram, respectivamente, maior e menor chance de serem diagnosticadas com HSIL ou câncer em idade inferior a 30 anos. O padrão de expressão das proteínas MDM4, CCNE2, p16, p21 e p53 apresentou correlação positiva moderada ou leve com a severidade da lesão cervical e correlação inversamente proporcional à presença de HPV-16. Não foram observadas diferenças significativas entre a expressão relativa de mi-R24 e miR-34a e os grupos de lesão cervical ou entre estes miRNAs e a expressão proteica. Estudos futuros com populações maiores são necessários para corroborar alguns de nossos achados e validar seu potencial de utilização na prática clínica.Submitted by Boris Flegr (boris@uerj.br) on 2021-01-06T20:54:42Z No. of bitstreams: 1 Sandra Liliana Vargas Torres Tese completa.pdf: 15484545 bytes, checksum: e9259cc4c32cc2aad7bd0150e0974a48 (MD5)Made available in DSpace on 2021-01-06T20:54:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Sandra Liliana Vargas Torres Tese completa.pdf: 15484545 bytes, checksum: e9259cc4c32cc2aad7bd0150e0974a48 (MD5) Previous issue date: 2015-03-17Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superiorapplication/pdfporUniversidade do Estado do Rio de JaneiroPrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e ExperimentalUERJBRCentro Biomédico::Faculdade de Ciências MédicasCervical neoplasiaGenetic polymorphismsRegulatory proteins of the cell cycleImmunohistochemistrymiRNAsRT-qPCRNeoplasia cervicalPolimorfismos genéticosProteínas reguladoras do ciclo celularImuno-histoquímicamiRNAsRT-qPCRColo uterino CâncerPolimorfismo (Genética)ProteínasNeoplasias do colo do úteroImuno-histoquímicaMicroRNAsReação em cadeia de polimerase em tempo realCNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA::GENETICA HUMANA E MEDICAPotencial de uso de polimorfismos genéticos, proteínas reguladoras do ciclo celular e miRNAs como biomarcadores de suscetibilidade, diagnóstico e/ou prognóstico de neoplasias cervicaisPotential use of genetic polymorphisms, cell cycle regulatory proteins and miRNAs as biomarkers for susceptibility, diagnosis and/or prognosis of cervical neoplasiasinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UERJinstname:Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)instacron:UERJORIGINALSandra Liliana Vargas Torres Tese completa.pdfapplication/pdf15484545http://www.bdtd.uerj.br/bitstream/1/12688/1/Sandra+Liliana+Vargas+Torres+Tese+completa.pdfe9259cc4c32cc2aad7bd0150e0974a48MD511/126882024-02-26 16:36:31.034oai:www.bdtd.uerj.br:1/12688Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.bdtd.uerj.br/PUBhttps://www.bdtd.uerj.br:8443/oai/requestbdtd.suporte@uerj.bropendoar:29032024-02-26T19:36:31Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UERJ - Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)false |
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Potencial de uso de polimorfismos genéticos, proteínas reguladoras do ciclo celular e miRNAs como biomarcadores de suscetibilidade, diagnóstico e/ou prognóstico de neoplasias cervicais Torres, Sandra Liliana Vargas Cervical neoplasia Genetic polymorphisms Regulatory proteins of the cell cycle Immunohistochemistry miRNAs RT-qPCR Neoplasia cervical Polimorfismos genéticos Proteínas reguladoras do ciclo celular Imuno-histoquímica miRNAs RT-qPCR Colo uterino Câncer Polimorfismo (Genética) Proteínas Neoplasias do colo do útero Imuno-histoquímica MicroRNAs Reação em cadeia de polimerase em tempo real CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA::GENETICA HUMANA E MEDICA |
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