Identificação de mecanismos genéticos e imunológicos associados ao uso nocivo de álcool em uma população latino-americana miscigenada
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Data de Publicação: | 2023 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFBA |
Texto Completo: | https://repositorio.ufba.br/handle/ri/37744 |
Resumo: | Introdução: O uso nocivo do álcool (UNA) é um problema de saúde pública que impõe custos consideráveis aos sistemas de saúde em todo o mundo. O consumo de etanol afeta a qualidade de vida dos usuários, levando a uma série de problemas de saúde mental e física. Os transtornos associados ao uso de álcool são condições complexas influenciadas por diversos fatores, como: alterações nos sistemas de neurotransmissão, mediadores imunes/inflamatórios e variantes genéticas. Tais distúrbios apresentam herdabilidade estimada entre 50% e 60%. Estudos de associação genômica ampla revelaram diversas variantes genéticas associadas aos fenótipos relacionados ao uso álcool, em particular em genes envolvidos no metabolismo da droga. No entanto, a maioria desses estudos se concentrou em populações de ascendência europeia ou asiática, limitando possíveis extrapolações para outros grupos étnicos. Objetivo: Investigar mecanismos genéticos/imunogenéticos associados ao UNA em indivíduos latino-americanos miscigenados. Metodologia: O Teste de Identificação de Transtorno por Uso de Álcool (AUDIT) foi usado para avaliar o risco de UNA em 2.840 indivíduos da cidade de Pelotas (Brasil), em um desenho de estudo transversal. Os indivíduos foram genotipados para 2,3 milhões de Variantes de Nucleotídeo Único (SNVs) utilizando a plataforma Illumina HumanOmni 2.5-8v1 BeadChip, seguido por processo de imputação de genótipos. Os padrões de ancestralidade dos participantes foram investigados através de análise de Componentes Principais e pelo método ADMIXTURE. Análises de associação genética foram realizadas através de regressão logística multivariada. Os potenciais funcionais das variantes associadas ao UNA foram avaliados através de análises in silico. Além disso, foram realizadas análises de enriquecimento e interação de vias para identificar mecanismos potencialmente envolvidos no desenvolvimento de UNA. Resultados: As análises de ancestralidade evidenciaram o padrão miscigenado da população de Pelotas. Os indivíduos com alto risco de UNA apresentaram mediana de ancestralidade europeia significativamente maior do que os participantes com risco baixo/moderado [0.84 e 0.82, respectivamente; p = 2.13x10-2). Notavelmente, foi identificada associação significativa do fenótipo de UNA com uma variante intrônica no gene Citocromo P450 Família 4 Subfamília B Membro 1 (CYP4B1) (rs1097611; [p = 4.88x10-8, odds ratio (OR) = 1.8, intervalo de confiança (IC) = 1.46-2.23]. Diversas variantes em desequilíbrio de ligação com rs1097611 podem ter implicações funcionais no locus e são associadas à expressão diferencial do gene CYPB1 em múltiplos tecidos em humanos. Também foi observada associação sugestiva (5x10-8 < p < 10-5) com SNV situada no gene Fator de Troca de Nucleotídeo Guanina Vav 1 (VAV1) (p = 6.33x10-6, OR = 3.16, IC = 1.92-5.20), que codifica produto com função imune. Por fim, foi possível evidenciar diversas vias relacionadas aos sistemas nervoso e imunológico potencialmente implicadas no UNA. Conclusão: Em conjunto, esses dados suportam a natureza multifatorial do UNA, apoiando a hipótese da participação do sistema imune e de vias de neurotransmissão nos comportamentos de consumo da droga. Estudos como este, com indivíduos de grupos étnicos subrepresentados, são fundamentais para identificar novas variantes associadas ao UNA. |
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2023-08-29T12:54:33Z2023-08-29T12:54:33Z2023-08-03https://repositorio.ufba.br/handle/ri/37744Introdução: O uso nocivo do álcool (UNA) é um problema de saúde pública que impõe custos consideráveis aos sistemas de saúde em todo o mundo. O consumo de etanol afeta a qualidade de vida dos usuários, levando a uma série de problemas de saúde mental e física. Os transtornos associados ao uso de álcool são condições complexas influenciadas por diversos fatores, como: alterações nos sistemas de neurotransmissão, mediadores imunes/inflamatórios e variantes genéticas. Tais distúrbios apresentam herdabilidade estimada entre 50% e 60%. Estudos de associação genômica ampla revelaram diversas variantes genéticas associadas aos fenótipos relacionados ao uso álcool, em particular em genes envolvidos no metabolismo da droga. No entanto, a maioria desses estudos se concentrou em populações de ascendência europeia ou asiática, limitando possíveis extrapolações para outros grupos étnicos. Objetivo: Investigar mecanismos genéticos/imunogenéticos associados ao UNA em indivíduos latino-americanos miscigenados. Metodologia: O Teste de Identificação de Transtorno por Uso de Álcool (AUDIT) foi usado para avaliar o risco de UNA em 2.840 indivíduos da cidade de Pelotas (Brasil), em um desenho de estudo transversal. Os indivíduos foram genotipados para 2,3 milhões de Variantes de Nucleotídeo Único (SNVs) utilizando a plataforma Illumina HumanOmni 2.5-8v1 BeadChip, seguido por processo de imputação de genótipos. Os padrões de ancestralidade dos participantes foram investigados através de análise de Componentes Principais e pelo método ADMIXTURE. Análises de associação genética foram realizadas através de regressão logística multivariada. Os potenciais funcionais das variantes associadas ao UNA foram avaliados através de análises in silico. Além disso, foram realizadas análises de enriquecimento e interação de vias para identificar mecanismos potencialmente envolvidos no desenvolvimento de UNA. Resultados: As análises de ancestralidade evidenciaram o padrão miscigenado da população de Pelotas. Os indivíduos com alto risco de UNA apresentaram mediana de ancestralidade europeia significativamente maior do que os participantes com risco baixo/moderado [0.84 e 0.82, respectivamente; p = 2.13x10-2). Notavelmente, foi identificada associação significativa do fenótipo de UNA com uma variante intrônica no gene Citocromo P450 Família 4 Subfamília B Membro 1 (CYP4B1) (rs1097611; [p = 4.88x10-8, odds ratio (OR) = 1.8, intervalo de confiança (IC) = 1.46-2.23]. Diversas variantes em desequilíbrio de ligação com rs1097611 podem ter implicações funcionais no locus e são associadas à expressão diferencial do gene CYPB1 em múltiplos tecidos em humanos. Também foi observada associação sugestiva (5x10-8 < p < 10-5) com SNV situada no gene Fator de Troca de Nucleotídeo Guanina Vav 1 (VAV1) (p = 6.33x10-6, OR = 3.16, IC = 1.92-5.20), que codifica produto com função imune. Por fim, foi possível evidenciar diversas vias relacionadas aos sistemas nervoso e imunológico potencialmente implicadas no UNA. Conclusão: Em conjunto, esses dados suportam a natureza multifatorial do UNA, apoiando a hipótese da participação do sistema imune e de vias de neurotransmissão nos comportamentos de consumo da droga. Estudos como este, com indivíduos de grupos étnicos subrepresentados, são fundamentais para identificar novas variantes associadas ao UNA.Introduction: Harmful use of alcohol (HUA) is a public health problem that imposes considerable costs on healthcare systems worldwide. Ethanol consumption affects the quality of life of users, leading to a range of mental and physical health issues. Alcohol-related disorders are complex conditions influenced by various factors, such as alterations in neurotransmission systems, immune/inflammatory mediators, and genetic variants. These disorders have an estimated heritability of 50% to 60%. Genome-wide association studies have revealed numerous genetic variants associated with alcohol-related phenotypes, particularly in drug metabolism-related genes. However, most of these studies have focused on populations of European or Asian ancestries, limiting potential extrapolations to other ethnic groups. Objective: To investigate genetic/immunogenetic mechanisms associated with HUA in admixed Latin American individuals. Methods: The Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT) was used to assess the risk of HUA in 2,840 individuals from the city of Pelotas (Brazil), in a cross-sectional study design. The participants were genotyped for 2.3 million Single Nucleotide Variants (SNVs) using the Illumina HumanOmni 2.5-8v1 BeadChip platform, followed by genotype imputation. Ancestry patterns were investigated through Principal Component Analysis and ADMIXTURE method. Genetic association analyses were conducted using multivariate logistic regression. The potential functional implications of variants associated with HUA were evaluated through in silico analyses. Additionally, pathway enrichment and interaction analyses were performed to identify mechanisms potentially involved in HUA. Results: Ancestry analyses revealed the admixed pattern of the Pelotas population. Individuals with high risk of HUA exhibited significantly higher median European ancestry compared to low/moderate-risk participants (0.84 and 0.82, respectively; p = 2.13x10-2). Notably, a significant association of the HUA phenotype was identified with an intronic variant in the Cytochrome P450 Family 4 Subfamily B Member 1 (CYP4B1) gene (rs1097611; [p = 4.88x10-8, odds ratio (OR) = 1.8, confidence interval (CI) = 1.46-2.23]. Several variants in linkage disequilibrium with rs1097611 may have functional implications at the locus and are associated with differential CYPB1 gene expression in multiple human tissues. A suggestive association (5x10-8 < p < 10-5) was also observed with an SNV located in the Vav Guanine Nucleotide Exchange Factor 1 (VAV1) gene (p = 6.33x10-6, OR = 3.16, CI = 1.92-5.20), which encodes a product with immune function. Finally, multiple pathways related to nervous and immune systems are involved in HUA. Conclusion: Taken together, these findings support the multifactorial nature of HUA, suggesting the involvement of the immune system and neurotransmission pathways on drug consumption behaviors. Studies like this, with individuals from underrepresented ethnic groups, are essential to identify new variants associated with HUA.Submitted by Edson Amaral (edsonamaral@ufba.br) on 2023-08-28T11:42:06Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Edson Amaral.pdf: 3065306 bytes, checksum: 31810c4354da64cd3ae458eb9e50f7b4 (MD5)Approved for entry into archive by Delba Rosa (delba@ufba.br) on 2023-08-29T12:54:33Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação Edson Amaral.pdf: 3065306 bytes, checksum: 31810c4354da64cd3ae458eb9e50f7b4 (MD5)Made available in DSpace on 2023-08-29T12:54:33Z (GMT). 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