Estudo da necroptose associada ao eixo Ripk1-Ripk3-Mlkl durante a infecção de neutrófilos por Leishmania Infantum

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Barbosa, Laiana Arlego
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFBA
Texto Completo: https://repositorio.ufba.br/handle/ri/38655
Resumo: INTRODUÇÃO: A Leishmaniose é uma doença infecto-parasitária causada por protozoários do gênero Leishmania e é considerada um problema de saúde pública no Brasil e no mundo. Apresenta um amplo espectro de formas clínicas, sendo a Leishmaniose Visceral (LV) a mais grave. No Brasil, a LV tem como agente etiológico a Leishmania infantum, sendo caracterizada por febre alta, perda de peso, hepatoesplenomegalia, anemia, leucopenia e hemorragia nos casos mais graves. Os neutrófilos têm demonstrado ter um papel importante na imunopatogênese da Leishmaniose, sobretudo na LV. Sabe-se que diferentes vias de morte celular podem ser ativadas em neutrófilos, influenciando o curso da infecção por diferentes patógenos. A necroptose, uma via de morte regulada, é canonicamente ativada em ausência de caspase 8, possui características pró-inflamatórias e tem sido descrita no contexto de doenças infecciosas e não infecciosas. OBJETIVO: O objetivo geral desse trabalho foi avaliar o efeito da indução da via de morte por necroptose na infecção de neutrófilos humanos e murinos por L. infantum. MATERIAIS e MÉTODOS: Inicialmente, analisamos os níveis séricos de Lactato Desidrogenase (LDH), enzima característica de dano celular/tecidual, em pacientes com LV, e observamos altos níveis em comparação aos controles saudáveis. Usando o sistema in vitro de infecção de neutrófilos humanos e murinos com inibidores de caspase, evidenciamos a ativação da via de morte por necroptose com o envolvimento de RIPK1, RIPK3 e MLKL. Em seguida, foi testado o papel da necroptose na carga parasitária de neutrófilos humanos in vitro. RESULTADO: O pré-tratamento com inibidores de caspases, seguido da infecção, aumentou os níveis de LDH, a expressão de RIPK3 e MLKL em neutrófilos humanos, ao passo que diminuiu a viabilidade dos parasitas. Esse efeito foi revertido pela Necrosulfonamida (NSA), inibidor farmacológico da MLKL. Em neutrófilos murinos infectados por L. infantum, também observamos o envolvimento de moléculas da via da necroptose, RIPK1 e RIPK3 no controle da viabilidade do parasita. Nesses grupos, neutrófilos pré-tratados com os inibidores de caspases apresentaram níveis elevados de Espécies Reativas de Oxigênio (EROs) e LDH, sugerindo a participação dessas moléculas pró-inflamatórias no controle da infecção. A inibição farmacológica de RIPK1 pela Nec-1 e RIPK3 por GSK'872, reverteu a morte dos parasitas. Por fim, a microscopia eletrônica de transmissão (MET) revelou características morfológicas associadas a necroptose em neutrófilos infectados com L. infantum quando estes foram pré-tratados com inibidores de caspases, enquanto as células infectadas em presença de inibidores da via de necroptose não apresentaram alterações estruturais. CONCLUSÃO: Esses dados sugerem que a inibição de caspase 8 em neutrófilos pode contribuir para controle da infecção por L. infantum, possivelmente pelo estímulo de uma resposta inflamatória associada à morte por necroptose.
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A necroptose, uma via de morte regulada, é canonicamente ativada em ausência de caspase 8, possui características pró-inflamatórias e tem sido descrita no contexto de doenças infecciosas e não infecciosas. OBJETIVO: O objetivo geral desse trabalho foi avaliar o efeito da indução da via de morte por necroptose na infecção de neutrófilos humanos e murinos por L. infantum. MATERIAIS e MÉTODOS: Inicialmente, analisamos os níveis séricos de Lactato Desidrogenase (LDH), enzima característica de dano celular/tecidual, em pacientes com LV, e observamos altos níveis em comparação aos controles saudáveis. Usando o sistema in vitro de infecção de neutrófilos humanos e murinos com inibidores de caspase, evidenciamos a ativação da via de morte por necroptose com o envolvimento de RIPK1, RIPK3 e MLKL. Em seguida, foi testado o papel da necroptose na carga parasitária de neutrófilos humanos in vitro. RESULTADO: O pré-tratamento com inibidores de caspases, seguido da infecção, aumentou os níveis de LDH, a expressão de RIPK3 e MLKL em neutrófilos humanos, ao passo que diminuiu a viabilidade dos parasitas. Esse efeito foi revertido pela Necrosulfonamida (NSA), inibidor farmacológico da MLKL. Em neutrófilos murinos infectados por L. infantum, também observamos o envolvimento de moléculas da via da necroptose, RIPK1 e RIPK3 no controle da viabilidade do parasita. Nesses grupos, neutrófilos pré-tratados com os inibidores de caspases apresentaram níveis elevados de Espécies Reativas de Oxigênio (EROs) e LDH, sugerindo a participação dessas moléculas pró-inflamatórias no controle da infecção. A inibição farmacológica de RIPK1 pela Nec-1 e RIPK3 por GSK'872, reverteu a morte dos parasitas. Por fim, a microscopia eletrônica de transmissão (MET) revelou características morfológicas associadas a necroptose em neutrófilos infectados com L. infantum quando estes foram pré-tratados com inibidores de caspases, enquanto as células infectadas em presença de inibidores da via de necroptose não apresentaram alterações estruturais. CONCLUSÃO: Esses dados sugerem que a inibição de caspase 8 em neutrófilos pode contribuir para controle da infecção por L. infantum, possivelmente pelo estímulo de uma resposta inflamatória associada à morte por necroptose.INTRODUCTION: Leishmaniasis is an infectious-parasitic disease caused by the protozoan of the genus Leishmania and it is considered a public health problem in Brazil and in the world. It presents a wide spectrum of clinical forms, with Visceral Leishmaniasis (LV) being the most severe. In Brazil, the agent of VL is the species Leishmania infantum, and it is characterized by high fever, weight loss, hepatosplenomegaly, anemia, leukopenia and haemorrhage in the most severe cases. Neutrophils have been shown to play an important role in the immunopathogenesis of Leishmaniasis, especially in LV. It is known that different cell death pathways can be activated in infected neutrophils, influencing the course of infection by different pathogens. Necroptosis, a regulated death pathway, is canonically activated in the absence of caspase 8, has proinflammatory characteristics and has been described in the context of infectious and non-infectious diseases. OBJECTIVE: The general objective of this work was to evaluate the effect of the necrotic death pathway induction on human and murine neutrophil infection by L. infantum. MATERIALS and METHODS: Initially, we analyzed serum levels of lactate dehydrogenase (LDH), an enzyme characteristic of cellular / tissue damage, in patients with VL, and observed high levels compared to healthy controls. Using the in vitro system of infection of human and murine neutrophils with caspase inhibitors, we demonstrated the activation of the necroptosis death pathway with the involvement of RIPK1, RIPK3 and MLKL. Next, the role of necroptosis in the parasite load of human neutrophils was tested in vitro. RESULTS: Pre-treatment with caspase inhibitors, followed by infection, increased LDH levels, RIPK3 and MLKL expression in human neutrophils, while decreasing the viability of the parasites. This effect was reversed by Necrosulfonamide (NSA), a pharmacological inhibitor of MLKL. In murine neutrophils infected by L. infantum, we also observed the involvement of necrotic pathway molecules, RIPK1 and RIPK3 in the control of parasite viability. In these groups, neutrophils pretreated with caspase inhibitors showed high levels of Reactive Oxygen Species (ROS) and LDH, suggesting the participation of these proinflammatory molecules in the control of infection. Pharmacological inhibition of RIPK1 by Nec-1 and RIPK3 by GSK'872 reversed the death of parasites. Finally, transmission electron microscopy (MET) revealed morphological features associated with necroptosis in neutrophils infected with L. infantum when these were pre-treated with caspase inhibitors, whereas cells infected in the presence of necroptosis pathway inhibitors showed no structural changes. CONCLUSION: These data suggest that inhibition of caspase 8 on neutrophils may contribute to control of L. infantum infection, possibly by stimulating an inflammatory response associated with necroptotic death.Submitted by Glauber de Assunção Moreira (glauber.moreira@ufba.br) on 2023-12-11T16:47:30Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 701 bytes, checksum: 42fd4ad1e89814f5e4a476b409eb708c (MD5) DISSERTAÇÃO Barbosa, Laiana Arlego.pdf: 2171988 bytes, checksum: 0566884a75d51dfd90f4988f36329d52 (MD5)Approved for entry into archive by Edvaldo Souza (edvaldosouza@ufba.br) on 2023-12-12T20:11:45Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 701 bytes, checksum: 42fd4ad1e89814f5e4a476b409eb708c (MD5) DISSERTAÇÃO Barbosa, Laiana Arlego.pdf: 2171988 bytes, checksum: 0566884a75d51dfd90f4988f36329d52 (MD5)Made available in DSpace on 2023-12-12T20:11:45Z (GMT). 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