Ação da proteína príon celular na internalização de íons metálicos e da SOD1 sob condições de estresse

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Marques, Caroline Martins Sandanielo
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFABC
Texto Completo: http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=122310
Resumo: Orientadora: Profa. Dra. Giselle Cerchiaro
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spelling Ação da proteína príon celular na internalização de íons metálicos e da SOD1 sob condições de estressePRIONSMETAISESTRESSE OXIDATIVONEURODEGENERAÇÃONEUROPROTEÇÃOMETALSOXIDATIVE STRESSNEURODEGENERATIONNEUROPROTECTIONPROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA E TECNOLOGIA/QUÍMICA - UFABCOrientadora: Profa. Dra. Giselle CerchiaroTese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia/Química, Santo André, 2021.A proteína príon celular (PrPC), em sua conformação nativa exerce inúmeras funções celulares e cognitivas no tecido cerebral. Entretanto mesmo diante da descoberta de suas funções nos últimos anos, ainda restam dúvidas sobre sua participação sob condições de estresse e em processos neurodegenerativos. A afinidade da PrPC para ligar-se aos metais divalentes, especialmente cobre, já é bem estabelecida. Entretanto, os significados funcionais desta interação metal-proteína ainda não estão completamente claros. Diante de pontos ainda obscuros em literatura, este trabalho teve como objetivo investigar a participação da PrPC na internalização de metais durante episódios de indução de estresse. Para isso, foram utilizados astrócitos, que são células mais abundantes da glia e extremamente importantes para a homeostase do cérebro e moduladores da função sináptica. O modelo consistiu em utilizar astrócitos de camundongos do tipo selvagem (WT ¿ Wild Type) e nocaute para a PrPC (KO - Knockout), para avaliar os níveis dos metais intracelular, ciclo celular, níveis de expressão e localização de proteínas específicas sob indução de estresse, a fim de estabelecer relações com mecanismos de resposta/defesa mediados pela PrPC. Resumidamente, os resultados deste estudo apontam que a presença da PrPC indica que os astrócitos quando submetidos às condições de indução de estresse oxidativo com peróxido de hidrogênio (H2O2) e indução de neurodegeneração com o oligômero tóxico da proteína ß-amiloide (AßO) garante um mecanismo eficiente de defesa celular. Ainda foi possível observar alterações nos níveis basais de metais, e associá-los a condição de dano induzida, indicando a clara atuação da PrPC na homeostase dos metais, onde a ausência da PrPC leva ao desbalanço metálico culminando na vulnerabilidade celular em processos oxidativos e neurodegerativos. Também foi observada ativação de proteínas específicas em diferentes níveis, como caspase 3, Tau, Tau fosforilada, p53 e Bcl2, podendo estabelecer uma relação entre a PrPC e a condição de dano induzida. De modo complementar, comprovou-se que a PrPC impede a internalização de AßO e/ou promove sua degradação sob indução de neurodegeneração, e assim impede a agregação proteica em astrócitos. Ainda foi observado que a proteína príon celular é responsável por translocar a SOD1 ao núcleo sob condição de estresse oxidativo, atuando provavelmente no controle de dano ao DNA. O conjunto de dados obtidos neste estudo, foram de natureza esclarecedora, evidenciando que a proteína príon celular atua contra o estresse, ativando mecanismos de resposta e defesa celular responsáveis por exibir neuroproteção aos neurônios e garantir a funcionalidade dos astrócitos.Cellular prion protein (PrPC), in its native conformation, exerts numerous cellular and cognitive functions in brain tissue. However, despite the discovery of its functions in recent years, doubts remain about its participation under stressful conditions and in neurodegenerative processes. The affinity of PrPC to bind to divalent metals, especially copper, is already well established. However, the functional meanings of this metal-protein interaction are still not completely clear. Faced with still obscure points in the literature, this work aimed to investigate the participation of PrPC in the internalization of metals during stress-inducing episodes. For this, astrocytes, which are the most abundant glial cells and extremely important for brain homeostasis and modulators of synaptic function, were used. The model consisted of using astrocytes from wild type mice (WT - Wild Type) and knockout for PrPC (KO - Knockout), to assess the levels of intracellular metals, cell cycle, expression levels and localization of specific proteins under induction of stress, to establish relationships with response/defense mechanisms mediated by PrPC. Briefly, the results of this study indicate that the presence of PrPC indicates that astrocytes when subjected to conditions of induction of oxidative stress with hydrogen peroxide (H2O2) and induction of neurodegeneration with the toxic oligomer of ß-amyloid protein (AßO) guarantees an efficient cell defense mechanism. It was also possible to observe changes in basal levels of metals, and associate them with the condition of induced damage, indicating the clear role of PrPC in metal homeostasis, where the absence of PrPC leads to metallic unbalance, culminating in cellular vulnerability to oxidative and neurodegerative processes. Activation of specific proteins at different levels was also observed, such as caspase 3, Tau, phosphorylated Tau, p53 and Bcl2, which may establish a relationship between PrPC and the condition of induced damage. Complementarily, it was shown that PrPC prevents the internalization of AßO and/or promotes its degradation under induction of neurodegeneration, and thus prevents protein aggregation in astrocytes. It was also observed that the cellular prion protein is responsible for translocating SOD1 to the nucleus under conditions of oxidative stress, probably acting in the control of DNA damage. The data set obtained in this study were of an enlightening nature, showing that the cellular prion protein acts against stress, activating response and cellular defense mechanisms responsible for exhibiting neuroprotection to neurons and ensuring the functionality of astrocytes.Cerchiaro, GiselleGalvão, Ana Carolina Santos de SouzaPuzer, LucianoRamos, Marcela Sorelli CarneiroLopes, Marilene HohmuthMarques, Caroline Martins Sandanielo2021info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf113 f. : il.http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=122310http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=122310&midiaext=79638http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=122310&midiaext=79637Cover: http://biblioteca.ufabc.edu.br/php/capa.php?obra=122310porreponame:Repositório Institucional da UFABCinstname:Universidade Federal do ABC (UFABC)instacron:UFABCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2022-04-18T13:36:13Zoai:BDTD:122310Repositório InstitucionalPUBhttp://www.biblioteca.ufabc.edu.br/oai/oai.phpopendoar:2022-04-18T13:36:13Repositório Institucional da UFABC - Universidade Federal do ABC (UFABC)false
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