Fentolamina: aspectos farmacocinÃticos e farmacodinÃmica no corpo carvenoso humano

• Autor(a) principal: LÃcio FlÃvio Gonzaga Silva
• Data de Publicação: 2003
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC
• Texto Completo: http://www.teses.ufc.br/tde_busca/arquivo.php?codArquivo=49
• topic: Fentolamina; FarmacocinÃtica; FarmacodinÃmica; Canais de PotÃssio; DisfunÃÃo ErÃtil; Phentolamine; Pharmacokinetic; Pharmacodynamics, K+ channel; Erectile Dysfunction; FARMACOLOGIA CLINICA

DisfunÃÃo erÃtil (DE) à definida como uma inabilidade para conseguir e manter uma ereÃÃo para satisfaÃÃo sexual. A fentolamina um antagonista a-adrenÃrgico tem sido usado para tratar DE desde 1994, principalmente em combinaÃÃo com outros agentes vasoativos. Mais recentemente uma formulaÃÃo oral mesilato de fentolamina foi desenvolvida para a doenÃa. A droga relaxa corpo cavernoso peniano inibindo a-adrenÃrgicos receptores. Desde o artigo de Traish (1998) se tem especulado que a fentolamina pode relaxar o mÃsculo liso peniano por um mecanismo nÃo adrenÃrgico. O objetivo deste estudo à compreender melhor a farmacocinÃtica da fentolamina (estudo in vivo) usando os dados de um teste de bioequivalÃncia, and investigar sua farmacodinÃmica no corpo cavernoso humano com o propÃsito de dirimir as dÃvidas sobre seu mecanismo nÃo adrenÃrgico neste sÃtio (estudo in vitro). MÃtodos (estudo in vivo): Trinta e seis voluntÃrios sÃos, masculinos, (idade mÃdia 21,5 anos) foram admitidos no estudo cujo desenho consistia de um ensaio duplo cruzado randomizado, com uma Ãnica dose, comparando (regitinaÃ) a uma formulaÃÃo padrÃo de fentolamina (VasomaxÃ). Estudo in vitro: Um total de 64 tiras isoladas de corpo cavernoso humano obtido de 16 doadores cadÃveres masculinos (16 â40 anos de idade) foram investigados. A atividade farmacolÃgica do relaxamento mediado pela fentolamina de fragmentos prÃ-contraÃdos de tecido erÃtil peniano foi estudada em banho de tecidos (meio nÃo adrenÃrgico/nÃo prostanÃide). Resultados (estudo in vivo): a razÃo da mÃdia geomÃtrica de Cmax da formulaÃÃo de Regitinaà 40 mg foi 108.29% (90% CI = 98.58 â 118.96) da formulaÃÃo de Vasomax 40 mg. A razÃo da mÃdia geomÃtrica da [AUC(0-720 min)] da formulaÃÃo de Regitinaà 40 mg foi 102.33 (90% CI = 97.21 â 19= 07.72) da formulaÃÃo de Vasomaxà 40 mg. A mÃdia dos parÃmetros farmacocinÃticos da fentolamina foram Cmax 15,4 ng/mL, Tmax 50 min e t1/2 3 h. (Estudo in vitro): A fentolamina causou relaxamento dependente da concentraÃÃo em tiras de corpo cavernoso humano prÃ-contraÃdas com o agonista a-adrenÃrgico fenilefrina bem como com os agentes nÃo adrenÃrgicos serotonina (10-4 M), prostaglandina F2a (10-4 M) e KCl (60 mM), com a melhor eficÃcia contra a fenilefrina (100% de relaxamento na concentraÃÃo de 10-3 M - IC50 = 1,5 x10-5 M). A Tetrodotoxina (TTX â 10-6 M) (bloqueador de canal de Na+) e atropina (10-5 M) (inibidor do receptor muscarÃnico) nÃo alterou o relaxamento da fentolamina no mÃsculo liso peniano (54,6  4,6% x 48,9 x 6,4%) (52,7  6,5% x 58,6  5,6%) (p > 0,05). O relaxamento da fentolamina nas tiras de corpo cavernoso humano prÃ-contraÃdos com KCl (40 mM) foi significantemente atenuado por NG-nitro-L-arginine L-NAME (10-4 M) ( inibidor da NO sintetase) (59,7  5,8% x 27,8  7,1%) (p < 0,05) e 1H-[1,2,4] Oxadiazole [4,3-a]quinoxalin-1-one ODQ (10-4 M) (inibidor da guanilato ciclase) (62,7  5,1% x 26,8  3,9%) (p < 0,05). O papel dos bloqueadores dos canais de K foram investigados. A glibenclamida (10-4 M) um inibidor do canal de potÃssio ativado por ATP (inibidor do KATP) causou uma inibiÃÃo quase completa (90%) do relaxamento da fentolamina em tiras de corpo cavernoso humano prÃ-contraÃdas com KCl (40 mM) (56,7  6,3% x 11,3  2,3%) (P < 0,05). InvestigaÃÃo com glibenclamida + L-NAME fez o mesmo efeito (54,6  5,6% x 5,7  1,4%) (p < 0,05). Os bloqueadores do canal de potÃssio dependente de CA++ (Kca) Charybdotoxina e apamina nÃo modificaram o relaxamento da fentolamina (54,6  4,6% v 59,3  5,2%) ConclusÃo: Os parÃmetros farmacocinÃticos mÃdios da fentolamina foram similares aos reportados pela literatura cientÃfica. As duas formulaÃÃes da fentolamina foram consideradas semelhantes. Os resultados dos estudos farmacolÃgicos da fentolamina sugerem que ela relaxa o corpo cavernoso de humanos tambÃm por mecanismo nÃo adrenÃrgico-nÃo colinÃrgico, ativando o canal de potÃssio KATP.