CaracterizaÃÃo morfofuncional da ototoxicidade por cisplatina em ratos: avaliaÃÃo do papel da apoptose e da otoproteÃÃo por amifostina

• Autor(a) principal: Marcos Rabelo de Freitas
• Data de Publicação: 2006
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC
• Texto Completo: http://www.teses.ufc.br/tde_busca/arquivo.php?codArquivo=411
• topic: AudiÃÃo â efeito de drogas; Perda auditiva â prevenÃÃo e controle; Cisplatino; Apoptose; Amifostina; Hearing â drug effects; Hearing loss â prevention and control; Cisplatin; Amifostine; Apoptosis; CIRURGIA

Cisplatina (cisdiaminodicloroplatinum) à um agente quimioterÃpico freqÃentemente usado para o tratamento de vÃrias linhagens de neoplasias, mormente as de cabeÃa e pescoÃo. Contudo, a ototoxicidade permanece sendo um dos efeitos colaterais causadores de significativa morbidade e que freqÃentemente limita sua utilizaÃÃo. O objetivo principal deste trabalho foi desenvolver um modelo experimental para o estudo da ototoxicidade por cisplatina em ratos e, nesse modelo, avaliar se a apoptose fazia parte dos mecanismos de lesÃo celular. Buscou-se ainda averiguar se o modelo desenvolvido era viÃvel para estudos de otoproteÃÃo. Foram utilizados ratos Wistar machos aos quais se administrou cisplatina por via intraperitoneal (IP) nas doses de 24 mg/kg, fracionada em trÃs doses diÃrias de 8 mg/kg ou 16 mg/kg em infusÃo Ãnica. Os animais foram avaliados atravÃs de emissÃes otoacÃsticas evocadas produtos de distorÃÃo (EOAPD) ou potenciais auditivos evocados de tronco encefÃlico (PAETE) no terceiro (D3) e quarto (D4) dias apÃs o inÃcio da infusÃo das drogas. Ao final da avaliaÃÃo funcional auditiva, um grupo de animais teve suas cÃcleas removidas para estudo morfolÃgico por microscopia Ãptica em coloraÃÃes por hematoxilinaeosina (HE) e imunohistoquÃmica para apoptose pelo mÃtodo TUNEL e para detecÃÃo de caspase 3. A um grupo de animais injetados com cisplatina 24 mg/kg foi realizada uma administraÃÃo prÃvia de amifostina via IP na dose de 240 mg/kg, dividida em trÃs doses diÃrias de 80 mg/kg/dia. Os animais tratados, diferente de seus controles, apresentaram uma significativa reduÃÃo de peso a partir do primeiro ou segundo dia apÃs a administraÃÃo das drogas, que nÃo foi diferente para ambas as doses. A mortalidade foi baixa atà o terceiro dia, mas aumentou significativamente no quarto dia. O grupo tratado com 24 mg/kg mostrou diminuiÃÃo significativa da amplitude das EOAPD e aumento do limiar eletrofisiolÃgico pelo PAETE no D3 e D4. A dose de 16 mg/kg nÃo foi capaz de promover reduÃÃo significativa da amplitude das EOAPD, mas promoveu elevaÃÃo do limiar auditivo dos animais, detectado atravÃs de PAETE. As lesÃes cocleares verificadas no estudo morfolÃgico se deram na estria vascular e nas cÃlulas ciliadas externas, e os escores de lesÃo foram significativamente maiores que nos grupos controle apenas com a dose de 24 mg/kg. A apoptose foi o mecanismo de lesÃo responsÃvel pela ototoxicidade da cisplatina na dose de 16 mg/kg quando os animais foram avaliados no D3. Jà em doses maiores (24 mg/kg) ou por um tempo mais prolongado de avaliaÃÃo (D4) outras vias de lesÃo celular estavam envolvidas. A amifostina promoveu proteÃÃo contra a otoxicidade causada pela cisplatina tanto na avaliaÃÃo funcional quanto na morfolÃgica. Assim, em ratos, a dose fracionada de 24 mg/kg de cisplatina com avaliaÃÃo funcional no terceiro dia apÃs o inÃcio da administraÃÃo por PAETE e morfolÃgica por microscopia Ãptica em coloraÃÃes por HE, constitui-se em um modelo viÃvel para estudos de ototoxicidade. TambÃm se presta para a pesquisa dos mecanismos envolvidos com tÃcnicas de imunohistoquÃmica e ainda para a avaliaÃÃo de drogas otoprotetoras.