Neuropatia sensitiva perifÃrica induzida por oxaliplatina em camundongos: influÃncia do Diabetes Mellitus e o efeito protetor da metformina

• Autor(a) principal: Lus MÃrio da Silva Pereira
• Data de Publicação: 2017
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC
• Texto Completo: http://www.teses.ufc.br/tde_busca/arquivo.php?codArquivo=18580
• topic: FARMACOLOGIA

Estudos clÃnicos retrospectivos mostraram nÃo haver diferenÃa estatÃstica significativa entre pacientes diabÃticos e nÃo diabÃticos em apresentar neuropatia sensitiva perifÃrica (NSP) em uso de doses cumulativas de oxaliplatina (OXL). Estes estudos, porÃm apresentam limitaÃÃes quanto ao nÃmero pequeno de pacientes investigados e dificuldade de se obter um grupo controle compatÃvel com o grupo tratado e exclusÃo de pacientes com graus iniciais de neuropatia. A metformina (MTF) à um fÃrmaco anti-hiperglicÃmico oral bastante utilizado no tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Estudos mostraram tambÃm importante papel da MTF no combate do cÃncer e neuropatia provocada por quimioterapia. No presente estudo, objetivou-se estudar se uma condiÃÃo prÃ-existente de diabetes mellitus (DM) poderia influenciar o inÃcio e/ou curso da NSP induzida por OXL e o efeito protetor da MTF nessa condiÃÃo. O DM e a NSP foram induzidas respectivamente com aloxano (50 mg/Kg, iv) em dose Ãnica e OXL (4,0 mg/Kg, iv) 2x por semana por 4,5 semanas em camundongos que foram avaliados semanalmente durante 35 ou 56 dias. Foram realizados testes nociceptivos (Von Frey, rota-rod e teste de imersÃo da cauda) dosagens de glicemia e avaliaÃÃo ponderal antes e apÃs os tratamentos dos animais semanalmente ou quinzenalmente. ApÃs os perÃodos de 35 ou 56 dias o pÃncreas, gÃnglio da raiz dorsal (GRD) e medula espinhal (ME) dos animais foram retirados para anÃlise e imunofluorescÃncia para proteÃna de ativaÃÃo neuronal (c-Fos) e fator de transcriÃÃo e ativaÃÃo 3 (ATF-3). Os resultados mostraram que aloxano (50 mg/Kg, iv) foi a melhor dose capaz de induzir DM nos animais sem causar neuropatia nem alterar o tempo de reaÃÃo nos animais no rota-rod em relaÃÃo ao grupo controle. A OXL (4,0 mg/Kg, iv) foi a melhor dose capaz de induzir NSP nos animais sem alterar a coordenaÃÃo motora dos animais na barra giratÃria. A combinaÃÃo dos tratamentos com as melhores doses de aloxano e OXL induziu DM com hiperglicemia e perda de peso nos animais de maneira significativa (p<0,05) em comparaÃÃo ao grupo controle e OXL. Jà o tratamento com OXL induziu NSP a partir do 28 dia nos animais. Adicionalmente a combinaÃÃo dos tratamentos com aloxano e OXL alÃm de antecipar a NSP do 28 dia para o 21 dia tambÃm amplificou o estabelecimento da NSP nos animais em comparaÃÃo ao grupo OXL. A anÃlise do pÃncreas dos animais tratados com aloxano e combinado com OXL mostrou diminuiÃÃo do N de ilhotas de Langerhans alÃm da presenÃa de Ãreas com intensa basofilia e cÃlulas acinares com citoplasma basÃfilo e desarranjo da arquitetura glandular em comparaÃÃo ao grupo controle. O tratamento dos animais com OXL combinado com MTF (250 mg/Kg, vo) diminuiu a intensidade da NSP, alÃm de retardar o tempo de retirada da cauda dos animais do 14 dia para o 28 dia de maneira significativa em comparaÃÃo ao grupo OXL. Adicionalmente, observamos aumento da imunoexpressÃo de c-Fos e ATF-3 no GRD dos animais tratados com OXL de maneira significativa em comparaÃÃo ao grupo controle. Jà o tratamento dos animais com MTF combinado com OXL diminuiu a imunoexpressÃo de c-Fos e ATF-3 no GRD dos animais de maneira significativa em comparaÃÃo ao grupo OXL. Observamos tambÃm aumento da imunoexpressÃo de ATF-3 na ME dos animais tratados com OXL de maneira significativa em comparaÃÃo ao grupo controle, o que foi prevenido pelo tratamento dos animais com MTF. NÃo houve diferenÃa significativa na imunoexpressÃo de c-Fos na ME entre os grupos tratados e controle. No presente estudo, a utilizaÃÃo de camundongos com DM associada com hiperglicemia induzido por aloxano tanto anteciparam como amplificaram o desenvolvimento da NSP induzida por OXL. Adicionalmente, demonstramos que o papel neuroprotetor da MTF provavelmente aconteÃa no sistema nervoso perifÃrico devido à diminuiÃÃo da imunoexpressÃo de c-Fos no GRD, nÃo havendo diminuiÃÃo da imunoexpressÃo na ME.