Síntese, caracterização e avaliação da atividade citotóxica de análogos ao Geraniol contra a linhagem celular tumoral de Glioblastoma U87MG

• Autor(a) principal: SILVA, Gabriel dos Santos e
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNIFEI (RIUNIFEI)
• Texto Completo: https://repositorio.unifei.edu.br/jspui/handle/123456789/3340
• topic: CNPQ::CIÊNCIAS EXATAS E DA TERRA::QUÍMICA; Câncer; Glioblastoma; Quimioterapia; Produtos naturais; Terpenóides; Análogos; Geraniol

O câncer é a muito tempo um dos maiores problemas de saúde pública e atinge todos os países ao redor do mundo. Em 2020, estima-se que tenha ocorrido aproximadamente 19,3 milhões de novos casos e 10 milhões de óbitos por decorrência da doença. O câncer engloba uma grande variedade de doenças, que diferem entre si nas regiões do corpo que são afetadas. Um dos tipos mais raros e letais de câncer é o Glioblastoma multiforme (GBM), incluído na classe de cânceres do sistema nervoso central (SNC). Geralmente, pacientes com a doença vivem apenas de 12 a 18 meses após o diagnóstico. Uma problemática acerca do GBM consiste na falta de variedade no tratamento da doença: apenas quatro fármacos são aprovados pelo FDA (do inglês – food and drug administration) e utilizados no tratamento da doença. Desse modo, surge a necessidade do desenvolvimento de novos compostos que ofereçam um tratamento eficaz e ao mesmo tempo menos agressivo às células saudáveis. Neste contexto, produtos de origem natural têm se demonstrado promissores no combate a essas células cancerosas. Dentre esses produtos, destacam-se algumas classes, como os terpenos. Um dos monoterpenos mais bem reportados pela comunidade científica é o Geraniol. O geraniol tem demonstrado características interessantes no âmbito farmacológico, principalmente se tratando em sua atividade anticâncer. Dentro deste contexto, este trabalho descreve a síntese ecaracterização de 24 análogos ao geraniol, dos quais 16 são inéditos e avaliação da atividade citotóxica contra células tumorais de glioblastoma (linhagem U87MG) de 16 dos 24 análogos sintetizados. Os análogos consistem em oito derivados aminoálcoois terpênicos 1(a-h) e seus quatro subprodutos N,N- dialquenilados (2a, 2c, 2e e 2f), três derivados acetilados 3a, 3b e 3f, dois intermediários mesilados 4a e 4b, seis derivados provenientes de diferentes nucleófilos 5(a-c) e 6(a-c) e dois derivados diaminados 7a e 7b. Os aminoálcoois terpênicos 1a-h e seus subprodutos N,N- dialquenilados 2a, 2c, 2e e 2f foram obtidos com rendimentos de 18-85%; os derivados acetilados 3a, 3b e 3f, 66-95%; os intermediários mesilados 4a e 4b, 90 e 96%, respectivamente; os derivados 5b, 5c e 5c(sub), 45-78%; os compostos 6a, 6b(sub) e 6c, 43-86% e o derivado 7a obtido com rendimento de 81%. Todos os produtos, exceto os intermediários 4a e 4b (caracterizados apenas por FT-IR), foram caracterizados por FT-IR e RMN (1H, 13C e DEPT- 135). Os derivados inéditos foram caracterizados por ESI-HMRS. A atividade citotóxica de 16 dos 24 análogos foi avaliada contra células da linhagem U87MG, e valores de IC50 obtidos foram comparados ao Geraniol e ao fármaco padrão utilizado no tratamento do GBM, a Temozolomida (IC50 = 1mM). Dos resultados obtidos, destaca-se a atividade apresentada pelo composto N,N-dialquenilado 2a com IC50 = 2,71 μM, valor cerca de 369 vezes maior que a Temozolomida. Outros derivados (1e, 2e, 2f, 2c, 1a e 7a) apresentaram valores de IC50 que variaram de 6,47 a 56,5 μM, se monstrando também promissores. Os demais análogos avaliados apresentaram IC50 >100 μM, maior concentração avaliada. Com base nos resultados, foi possível a realização de uma relação estrutura x atividade dos análogos sintetizados.