Estudo computacional da termodinâmica e cinética das reações da cisplatina com a glutationa

• Autor(a) principal: NOVAES, Pedro Augusto de Andrade
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNIFEI (RIUNIFEI)
• Texto Completo: https://repositorio.unifei.edu.br/jspui/handle/123456789/3853
• topic: CNPQ::CIÊNCIAS EXATAS E DA TERRA::QUÍMICA; Termodinâmica; Cinética; Cisplatina; Glutationa

Os estudos de complexos metálicos para o uso na quimioterapia do câncer tiveram um grande crescimento depois da descoberta da atividade biológica da cis-diaminodicloroplatina(II), mais conhecida como cisplatina. A cisplatina possui efetividade no tratamento de câncer, o mecanismo de ação baseia-se na ligação da platina com o DNA, o que interfere nos processos de transcrição e replicação celular, levando à morte celular ou apoptose. Certos tumores originalmente sensíveis à cisplatina, desenvolvem quimiorresistência sendo esta principal limitação na utilização da cisplatina em tratamentos clínicos e, em geral, multifatorial. A glutationa (GSH) é frequentemente considerada como a principal contribuinte para o sequestro de cisplatina por causa de sua alta concentração intracelular, ou seja, a maior parte da interação modula a toxicidade evitando, assim, que a cisplatina interaja com o DNA. Neste trabalho, foram estudadas as reações da cisplatina e de suas espécies hidrolisadas com a glutationa, para as quais foram caracterizadas as estruturas de espécies reagentes, produtos e também as espécies intermediárias nas quais foram observadas as principais interações intermoleculares envolvidas na reação. Para representar os processos estudados foram realizados cálculos em DFT M062X, com a função de 6-31G(d,p) e Lanl2dz como pseudopotencial para o átomo de platina. Através da análise de ângulo diedro, foram avaliados diferentes conformeros para a Glutationa, onde os diedros GLUCα-C-C-C(COOH) e CYSN-C-C-N(CH2COOH) e as hidroxilas terminais do ácido glutamato e da glicina foram os parâmetros para categorizar e diferenciar as conformações, foram encontradas três conformações, onde população conformacional para as estruturas foi I) 33,60% II) 33,44% III) 32,97%. Os estados de transição da primeira e da segunda etapa das reações foram determinadas, onde invariavelmente as conformações assumidas pela glutationa, tem relação direta com os parâmetros energéticos calculados. Através dos estados de transição foram realizados cálculos de IRC para a reação entre a cisplatina e a glutationa, foram avaliados a conformação da GSH, diedros GLUCα -C-C-C(COOH) =-57,8º e CYSN-C-C-N(CH2COOH) = 52,8º e com a distâncias entre os hidrogênios dos grupos hidroxilas terminais (GLU – GLY) de 9,444Å, comparativamente ao produto obtido via intuição química, GLUCα-C-C-C(=O)=-57,9º e CYSN-C-C-N(GLY) = 58,21º, e com as distâncias entre os grupos ácidos de glutamato e glicina de 3,970Å, característico de uma conformação fechada.