Desenvolvimento de protocolo computacional para o estudo da reação de aquação de complexos de Pt (II) com ligantes nitrogenados com potencial antineoplásico

• Autor(a) principal: Amorim, Letícia de Sousa
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRJ
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11422/16514
• topic: Câncer; Cisplatina; Cinética; Antineoplásicos; Cisplatin; Kinetics; Antineoplásicos; Antineoplastic agents; CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA

Desde a década de 1960, com a descoberta das atividades antitumorais da cisplatina, medicamentos à base de Pt(II) continuam a ter uma grande relevância no tratamento contra o câncer. Estudos indicam que tais complexos são ativados no meio intracelular pela reação de aquação e seu mecanismo de ação está relacionado à sua capacidade de se ligar ao DNA. Dessa forma, o presente trabalho visa um estudo acerca da cinética da reação de aquação da cisplatina, por meio de cálculos computacionais, tendo como objetivo a obtenção de um protocolo computacional adequado para a previsão da energia livre de Gibbs de ativação (ΔG a) e constante de velocidade de segunda ordem (k 2), visando posterior aplicação em complexos de Pt(II) com ligantes nitrogenados. A reação de aquação da cisplatina foi estudada por meio da aproximação da supermolécula, considerando um mecanismo associativo, onde o estado de transição (TS) foi proposto como uma bipirâmide trigonal distorcida e o intermediário 1 (I 1) foi encontrado através de cálculo de coordenada intrínseca de reação (IRC). O ΔG a foi calculado utilizando a equação: ΔG a = G(TS) – G(I 1), e k 2 foi encontrado por meio da equação de Eyring-Polanyi. Foram analisadas as influências das funções de base dos ligantes e do funcional DFT na previsão das propriedades. Além disso, distintas funções de base para a platina também foram consideradas. Os efeitos do solvente foram considerados por meio do modelo contínuo de solvatação CPCM e os efeitos relativísticos escalares foram considerados em alguns protocolos por meio da aproximação Douglas-Kroll-Hess de 2ª Ordem (DKH2). Os resultados calculados sugerem que as funções de base para os ligantes def2-SVP, jorge-DZP-DKH e cc-pVDZ-DK apresentam a melhor descrição dos parâmetros cinéticos. Com relação ao funcional DFT, os funcionais GGA PWP e Híbrido B3LYP apresentaram os menores desvios relativos (DR) em relação ao valor experimental médio (ΔG a = 22,94 kcal mol -1). O menor DR para o ΔG a foi de 0,09% (ΔG a = 22,96 kcal mol -1) para o protocolo PWP-DKH2/Sapporo-DKH3-DZP-2012/jorge-DZP-DKH/CPCM. No entanto, um total de 32 protocolos computacionais apresentaram valores de ΔG a dentro da faixa experimental disponível na literatura (ΔG a = 22,55 – 23,32 kcal mol -1), com um DR máximo de apenas 1,66%, sendo considerados adequados para aplicação no estudo da reação de aquação de outros complexos de Pt(II) nitrogenados.