Síntese de derivados quinolônicos de BIS-2,5-Diamino-1,4- benzoquinonas com perfil de atividade antipriônica

• Autor(a) principal: Costa, Amanda Rodrigues Pinto
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF)
• Texto Completo: https://app.uff.br/riuff/handle/1/11425
• topic: Quinolona; Benzoquinona; Atividade antipriônica; Doenças do Príon; Quinolona; Derivado de quinona; Síntese orgânica; Produção intelectual; Quinolone; Benzoquinone; Antiprionic activity; Prion diseases

Na busca por compostos que possam ser ativos contra doenças priônicas, e com base em relatos da literatura sobre substâncias que vêm sendo exploradas com este tipo de atividade, neste trabalho foi planejada a síntese de derivados 1,4-benzoquinônicos com perfil de atividade antipriônica. A partir da p-nitroanilina e etoximetilenomalonato de etila foram preparados quatro ésteres etílicos nitroquinolônicos que foram submetidos a reação de N-alquilação com quatro agentes alquilantes diferentes. Os produtos N-alquilados foram reduzidos e convertido nas respectivos aminoésteres, os quais, em uma etapa seguinte, foram hidrolisados aos respectivos aminoácidos quinolônicos. As aminoquinolonas intermediárias foram reagidas com cloranil em condições reacionais estabelecidas após uma etapa de otimização prévia, variando-se a proporção dos reagentes e temperatura, obtendo-se então uma série de oito conjugados inéditos, dímeros do tipo 2,5-dicloro-3,6-bis[(quinolon-6-il)amino]-1,4-benzoquinonas. Os oito conjugados benzoquinônicos obtidos tiveram sua viabilidade celular avaliada frente a células de linhagens N2A, neuroblastoma de camundongo, e HEK-293, rim embrionário humano, e foi constatado que, abaixo da concentração de 20 μM, as substâncias sintetizadas apresentam pouca ou nenhuma citotoxicidade. Estas substâncias tiveram suas atividades antipriônicas avaliadas através de ensaios de dois estudos diferentes. O primeiro ensaio explorou a capacidade inibitória da formação de agregados, após interação com a proteína Príon celular, sob estímulo térmico. Todas as aminoquinolonas precursoras e quatro dos conjugados diméricos apresentaram atividade inibitória da formação de agregados amorfos, sendo que dois destes conjugados mostraram-se os mais promissores dentre as séries de substâncias avaliadas, levando a percentuais de inibição da agregação de 60 e 79 %, na concentração 10 μM. Num segundo estudo, avaliou-se a capacidade inibitória da formação de fibras maduras da proteína príon. De todas as substâncias testadas, os melhores resultados foram obtidos com os conjugados N-pentilado e N-benzilado do tipo ácido carboxílico, na concentração de 20 μM. Os resultados indicam que estas substâncias atuam afetando tanto a cinética quanto à termodinâmica do processo de fibrilação. Estudos adicionais estão sendo realizados de modo a se entender qual região da cadeia peptídica está envolvida na interação com estas substâncias.