Síntese de derivados 1h-pirazóis e 1,2,3-triazóis com perfil antichagásic
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Data de Publicação: | 2022 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF) |
Texto Completo: | http://app.uff.br/riuff/handle/1/27297 http://dx.doi.org/10.22409/PPG-CAPS.2020.d.13461123714 |
Resumo: | A doença de Chagas é uma infecção endêmica na América Latina causada pelo parasita Trypanossoma cruzi. Os únicos fármacos disponíveis para o tratamento são o benzinidazol e o nifurtimox, no entanto, são eficazes apenas na fase aguda da doença. Além disso, destaca-se que há décadas não surge um novo medicamento para o tratamento da doença de Chagas. Este trabalho tem como objetivo a busca por novas moléculas mais potentes e menos tóxicas, que possam ser utilizadas como novas estratégias para o tratamento da doença de Chagas. Assim, esta tese de doutorado descreve o estudo sintético de diferentes substâncias hereterocíclicas contendo os núcleos pirazólicos e 1,2,3-triazólicos para avaliação contra o T. cruzi. Ao todo, foram sintetizadas 82 substâncias, dentre elas 46 são inéditas, 5 derivados pirazóis-acetilados; 1 derivado 2H-1,2,3-triazol; 9 derivados diacetamido-1H-1,2,3-triazol; 6 derivados 2-acetil-2H-1,2,3-triazol; 9 derivados 1H-1,2,3-triazol-3-fenil-2-propenona; 11 derivados bistriazol; 1 derivado sal de brometo de piridínio; 3 derivados dibromos e 1 derivado morfolinetanona. Nem todas as substâncias puderam ser avaliadas frente ao T.cruzi, por isso, até o momento pode-se observar com os resultados dos testes que os compostos contendo halogênios (F, Cl, Br) na posição C-4 do anel fenil em N1 do 1H-1,2,3-triazol e N2 do 2H-1,2,3-triazol reduziram a viabilidade dos parasitas. Três substâncias mostraram-se boas candidatas contra a forma epimastigota do T. cruzi, onde o derivado 5-amino-1-(4-fluorfenil)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxilato de etila apresentou o menor valor de EC50 (0,56 uM) sendo o mais potente para reduzir a proliferação do T.cruzi, entretanto apresentou baixo índice de seletividade (IS 231). Por outro lado, os derivados 5-amino-1-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxilato de etila e 5-((4-bromofenil)amino)-2H-1,2,3-triazole-4-carboxilato de etila apresentaram os maiores valores de índice de seletividade com IS 977 e IS 575, respectivamente. Estes três derivados também mostraram eficácia semelhante ao benznidazol frente as formas tripomastigotas e romperam a membrana plasmática dos tripomastigotas atuando no CYP51, inibindo a síntese de ergosterol. |
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Síntese de derivados 1h-pirazóis e 1,2,3-triazóis com perfil antichagásicTripanossoma cruziPirazol1,2,3-triazolRearranjo de DimrothSíntese orgânicaDoença de ChagasTriazolPirazolProdução intelectualTripanossoma cruziPirazole1,2,3-triazoleDimroth rearrangementA doença de Chagas é uma infecção endêmica na América Latina causada pelo parasita Trypanossoma cruzi. Os únicos fármacos disponíveis para o tratamento são o benzinidazol e o nifurtimox, no entanto, são eficazes apenas na fase aguda da doença. Além disso, destaca-se que há décadas não surge um novo medicamento para o tratamento da doença de Chagas. Este trabalho tem como objetivo a busca por novas moléculas mais potentes e menos tóxicas, que possam ser utilizadas como novas estratégias para o tratamento da doença de Chagas. Assim, esta tese de doutorado descreve o estudo sintético de diferentes substâncias hereterocíclicas contendo os núcleos pirazólicos e 1,2,3-triazólicos para avaliação contra o T. cruzi. Ao todo, foram sintetizadas 82 substâncias, dentre elas 46 são inéditas, 5 derivados pirazóis-acetilados; 1 derivado 2H-1,2,3-triazol; 9 derivados diacetamido-1H-1,2,3-triazol; 6 derivados 2-acetil-2H-1,2,3-triazol; 9 derivados 1H-1,2,3-triazol-3-fenil-2-propenona; 11 derivados bistriazol; 1 derivado sal de brometo de piridínio; 3 derivados dibromos e 1 derivado morfolinetanona. Nem todas as substâncias puderam ser avaliadas frente ao T.cruzi, por isso, até o momento pode-se observar com os resultados dos testes que os compostos contendo halogênios (F, Cl, Br) na posição C-4 do anel fenil em N1 do 1H-1,2,3-triazol e N2 do 2H-1,2,3-triazol reduziram a viabilidade dos parasitas. Três substâncias mostraram-se boas candidatas contra a forma epimastigota do T. cruzi, onde o derivado 5-amino-1-(4-fluorfenil)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxilato de etila apresentou o menor valor de EC50 (0,56 uM) sendo o mais potente para reduzir a proliferação do T.cruzi, entretanto apresentou baixo índice de seletividade (IS 231). Por outro lado, os derivados 5-amino-1-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxilato de etila e 5-((4-bromofenil)amino)-2H-1,2,3-triazole-4-carboxilato de etila apresentaram os maiores valores de índice de seletividade com IS 977 e IS 575, respectivamente. Estes três derivados também mostraram eficácia semelhante ao benznidazol frente as formas tripomastigotas e romperam a membrana plasmática dos tripomastigotas atuando no CYP51, inibindo a síntese de ergosterol.Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de JaneiroChagas disease is an endemic infection in Latin America caused by the parasite Trypanossoma cruzi. The only drugs available for treatment are benzinidazole and nifurtimox, however, they are effective only in the acute phase of the disease. In addition, it is noteworthy that a new drug for the treatment of Chagas disease has not appeared for decades. This work aims to search for new, more potent and less toxic molecules that can be used as new strategies for the treatment of Chagas disease. Thus, this doctoral thesis describes the synthetic study of different hereteocyclic substances containing the pyrazolic and 1,2,3-triazole nuclei for evaluation against T. cruzi. Altogether, 82 substances were synthesized, among them 46 are new, 5 pyrazole-acetylated derivatives; 1 2H-1,2,3-triazole derivative; 9 diacetamido-1H-1,2,3-triazole derivatives; 6 2-acetyl-2H-1,2,3-triazole derivatives; 9 1H-1,2,3-triazole-3-phenyl-2-propenone derivatives; 11 bistriazole derivatives; 1 pyridinium bromide salt derivative; 3 dibromine derivatives and 1 morpholinetanone derivative. Not all substances could be evaluated against T.cruzi, so, until now, it can be seen with the results of the tests that the compounds containing halogens (F, Cl, Br) in the C-4 position of the phenyl ring in N1 of 1H-1,2,3-triazole and N2 of 2H-1,2,3-triazole reduced the viability of the parasites. Three substances proved to be good candidates against the epimastigote form of T. cruzi, where the 5-amino-1- (4-fluorophenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate derivative had the lowest value EC50 (0.56 uM) being the most potent to reduce the proliferation of T. cruzi, however it presented a low selectivity index (IS 231). On the other hand, ethyl 5-amino-1-(4-bromophenyl) -1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate and ethyl 5-((4-bromophenyl)amino)-2H-1,2-3-triazole-4-carboxylate, showed the highest selectivity index values with IS 977 and IS 575, respectively. These three derivatives also showed efficacy similar to benznidazole against trypomastigote forms and ruptured the plasma membrane of trypomastigotes acting on CYP51, inhibiting ergosterol synthesis.350 p.Ferreira, Vitor Franciscohttp://lattes.cnpq.br/0845421586641237Silva, Fernando de Carvalho dahttp://lattes.cnpq.br/7183643963574044Freitas, Rossimiriam Pereira dehttp://lattes.cnpq.br/0117954518807172Sant'Anna, Carlos Mauricio Rabello dehttp://lattes.cnpq.br/2087099684752643Lopes, Claudio Cerqueirahttp://lattes.cnpq.br/4194875028507925Oliveira, Kleber Thiago dehttp://lattes.cnpq.br/3759761373942891http://lattes.cnpq.br/0630962205776690Silva, Thaís de Brito da2022-12-16T13:29:16Z2022-12-16T13:29:16Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfSILVA, Thaís de Brito da. Síntese de derivados 1h-pirazóis e 1,2,3-triazóis com perfil antichagásic. 2020. 350 f. Tese (Programa de Pós-Graduação em Ciências Aplicadas a Produtos para a Saúde) – Programa de Pós-Graduação em Ciências Aplicadas a Produtos para a Saúde, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal Fluminense, Niterói, 2020.http://app.uff.br/riuff/handle/1/27297http://dx.doi.org/10.22409/PPG-CAPS.2020.d.13461123714CC-BY-SAinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF)instname:Universidade Federal Fluminense (UFF)instacron:UFF2022-12-16T13:29:20Zoai:app.uff.br:1/27297Repositório InstitucionalPUBhttps://app.uff.br/oai/requestriuff@id.uff.bropendoar:21202024-08-19T11:06:55.954752Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF) - Universidade Federal Fluminense (UFF)false |
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A doença de Chagas é uma infecção endêmica na América Latina causada pelo parasita Trypanossoma cruzi. Os únicos fármacos disponíveis para o tratamento são o benzinidazol e o nifurtimox, no entanto, são eficazes apenas na fase aguda da doença. Além disso, destaca-se que há décadas não surge um novo medicamento para o tratamento da doença de Chagas. Este trabalho tem como objetivo a busca por novas moléculas mais potentes e menos tóxicas, que possam ser utilizadas como novas estratégias para o tratamento da doença de Chagas. Assim, esta tese de doutorado descreve o estudo sintético de diferentes substâncias hereterocíclicas contendo os núcleos pirazólicos e 1,2,3-triazólicos para avaliação contra o T. cruzi. Ao todo, foram sintetizadas 82 substâncias, dentre elas 46 são inéditas, 5 derivados pirazóis-acetilados; 1 derivado 2H-1,2,3-triazol; 9 derivados diacetamido-1H-1,2,3-triazol; 6 derivados 2-acetil-2H-1,2,3-triazol; 9 derivados 1H-1,2,3-triazol-3-fenil-2-propenona; 11 derivados bistriazol; 1 derivado sal de brometo de piridínio; 3 derivados dibromos e 1 derivado morfolinetanona. Nem todas as substâncias puderam ser avaliadas frente ao T.cruzi, por isso, até o momento pode-se observar com os resultados dos testes que os compostos contendo halogênios (F, Cl, Br) na posição C-4 do anel fenil em N1 do 1H-1,2,3-triazol e N2 do 2H-1,2,3-triazol reduziram a viabilidade dos parasitas. Três substâncias mostraram-se boas candidatas contra a forma epimastigota do T. cruzi, onde o derivado 5-amino-1-(4-fluorfenil)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxilato de etila apresentou o menor valor de EC50 (0,56 uM) sendo o mais potente para reduzir a proliferação do T.cruzi, entretanto apresentou baixo índice de seletividade (IS 231). Por outro lado, os derivados 5-amino-1-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxilato de etila e 5-((4-bromofenil)amino)-2H-1,2,3-triazole-4-carboxilato de etila apresentaram os maiores valores de índice de seletividade com IS 977 e IS 575, respectivamente. Estes três derivados também mostraram eficácia semelhante ao benznidazol frente as formas tripomastigotas e romperam a membrana plasmática dos tripomastigotas atuando no CYP51, inibindo a síntese de ergosterol. |
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