O efeito imunomodulador de derivados do ácido ursólico nos modelos murinos de edema de pata e encefalomielite autoimune experimental

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Ramos, Elaine Carlos Scherrer
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFJF
Texto Completo: https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/16246
Resumo: A inflamação é uma resposta protetora natural do corpo desencadeada por células específicas do organismo em resposta às infecções ou danos celulares, para garantir a remoção de estímulos prejudiciais. Contudo, uma resposta inflamatória em longo prazo tem um efeito prejudicial e desempenha um papel crítico no desenvolvimento de diversas doenças inflamatórias crônicas. Acredita-se que intervenções no processo inflamatório sejam potencial alvo terapêutico para reduzir o risco de doenças, muitas vezes incapacitantes como a Esclerose Múltipla. O uso de modelos murinos experimentais de doenças inflamatórias são importantes para a avaliação do potencial imunomodulador de novas substâncias com potencial terapêutico. Dentro deste contexto, a indução de edema em patas de camundongos pela carragenina, por exemplo, é um modelo experimental amplamente utilizado para testar a atividade anti-inflamatória de novas substâncias, onde a inflamação aguda é associada com o aumento dos níveis de citocinas pró-inflamatórias. Já na avaliação de um processo inflamatório crônico e de caráter autoimune, destaca-se a encefalomielite autoimune experimental (EAE), um modelo animal utilizado para o estudo da Esclerose Múltipla, doença inflamatória crônica, de origem autoimune, caracterizada pela inflamação, desmielinização, perda axonal e gliose. Sabe-se ainda que o ácido 3βhidroxi-urs-12-en-28-oico denominado ácido ursólico (AU), um composto triterpenóide amplamente encontrado na natureza apresenta atividade anti-inflamatória. Desta forma, o presente trabalho teve por objetivo avaliar o efeito imunomodulador dos derivados do ácido ursólico: 3β-hidroxi-urs-12-en-28-oato de metila (AUD1) e o 3β-acetoxi-urs-12-en28-oato de metila (AUD2) nos modelos murinos de edema de pata induzido por carragenina e de encefalomielite autoimune experimental (EAE). No modelo de edema de pata induzido por carragenina, foi avaliada a redução do edema na pata e os níveis de IL-6 em macerados de patas e linfonodos dos camundongos BALB/c fêmeas que receberam tratamentos com AU, AUD1 ou AUD2 (200mg/kg i.p.), tinta minutos antes da indução do modelo. No modelo EAE, foi investigado o uso de AU e seus derivados AUD1 e AUD2 na evolução da doença induzida em camundongos C57BL/6 fêmeas através da aplicação do MOG35–55. No 15° dia após a indução com o MOG, os camundongos foram tratados com AU, AUD1 ou AUD2 (50 mg/kg i.p. por dia) por seis dias. Os parâmetros foram avaliados na medula espinhal, linfonodos e cérebro no 21° dia após indução e os sinais clínicos acompanhados até o 21° dia após indução. Os resultados mostraram uma significativa redução do edema de pata, acompanhada de uma redução dos níveis da citocina pró-inflamatória de IL-6 no sobrenadante dos macerados de pata e linfonodos, nos grupos tratados com AU, AUD1 e AUD2. No contexto do modelo de inflamação aguda, tanto o AUD1 quanto o AUD2 demonstraram eficácia comparável à dexametasona, um anti-inflamatório amplamente utilizado na prática clínica. Os tratamentos com AUD1 e AUD2, atenuaram os sinais clínicos da EAE, de maneira similar, com a redução no número de células CD11c+MHCII+, CD11c+CD80+, CD11c+CD86+, CD4+, CD8+, CD4+IL-17+ e CD4+IFNγ+ no cérebro e redução das citocinas pró-inflamatórias IL-1β e TNF-α na medula. No entanto, na periferia, enquanto o AUD2 inibiu o número de células CD11c+MHC-II+, CD11c+CD80+, CD11c+CD86+, CD4+, CD8+, CD4+IL-17+ e CD4+IFNγ+, o AUD1 promoveu um aumento no número de células reguladoras CD4+ FOXP3+ IL-10+ e uma redução no número de células CD4+, CD8+, CD4+IL-17+. Em conclusão, no modelo EAE, a regulação das células imunológicas na periferia e a redução no número de células próinflamatórias no SNC com os tratamentos com AUD1 e AUD2 se correlacionaram com melhores aspectos histológicos no SNC que culminaram com eficácia sobre os parâmetros clínicos apresentados na EAE, sugerindo um potencial terapêutico no tratamento da EM.
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Acredita-se que intervenções no processo inflamatório sejam potencial alvo terapêutico para reduzir o risco de doenças, muitas vezes incapacitantes como a Esclerose Múltipla. O uso de modelos murinos experimentais de doenças inflamatórias são importantes para a avaliação do potencial imunomodulador de novas substâncias com potencial terapêutico. Dentro deste contexto, a indução de edema em patas de camundongos pela carragenina, por exemplo, é um modelo experimental amplamente utilizado para testar a atividade anti-inflamatória de novas substâncias, onde a inflamação aguda é associada com o aumento dos níveis de citocinas pró-inflamatórias. Já na avaliação de um processo inflamatório crônico e de caráter autoimune, destaca-se a encefalomielite autoimune experimental (EAE), um modelo animal utilizado para o estudo da Esclerose Múltipla, doença inflamatória crônica, de origem autoimune, caracterizada pela inflamação, desmielinização, perda axonal e gliose. Sabe-se ainda que o ácido 3βhidroxi-urs-12-en-28-oico denominado ácido ursólico (AU), um composto triterpenóide amplamente encontrado na natureza apresenta atividade anti-inflamatória. Desta forma, o presente trabalho teve por objetivo avaliar o efeito imunomodulador dos derivados do ácido ursólico: 3β-hidroxi-urs-12-en-28-oato de metila (AUD1) e o 3β-acetoxi-urs-12-en28-oato de metila (AUD2) nos modelos murinos de edema de pata induzido por carragenina e de encefalomielite autoimune experimental (EAE). No modelo de edema de pata induzido por carragenina, foi avaliada a redução do edema na pata e os níveis de IL-6 em macerados de patas e linfonodos dos camundongos BALB/c fêmeas que receberam tratamentos com AU, AUD1 ou AUD2 (200mg/kg i.p.), tinta minutos antes da indução do modelo. No modelo EAE, foi investigado o uso de AU e seus derivados AUD1 e AUD2 na evolução da doença induzida em camundongos C57BL/6 fêmeas através da aplicação do MOG35–55. No 15° dia após a indução com o MOG, os camundongos foram tratados com AU, AUD1 ou AUD2 (50 mg/kg i.p. por dia) por seis dias. Os parâmetros foram avaliados na medula espinhal, linfonodos e cérebro no 21° dia após indução e os sinais clínicos acompanhados até o 21° dia após indução. Os resultados mostraram uma significativa redução do edema de pata, acompanhada de uma redução dos níveis da citocina pró-inflamatória de IL-6 no sobrenadante dos macerados de pata e linfonodos, nos grupos tratados com AU, AUD1 e AUD2. No contexto do modelo de inflamação aguda, tanto o AUD1 quanto o AUD2 demonstraram eficácia comparável à dexametasona, um anti-inflamatório amplamente utilizado na prática clínica. Os tratamentos com AUD1 e AUD2, atenuaram os sinais clínicos da EAE, de maneira similar, com a redução no número de células CD11c+MHCII+, CD11c+CD80+, CD11c+CD86+, CD4+, CD8+, CD4+IL-17+ e CD4+IFNγ+ no cérebro e redução das citocinas pró-inflamatórias IL-1β e TNF-α na medula. No entanto, na periferia, enquanto o AUD2 inibiu o número de células CD11c+MHC-II+, CD11c+CD80+, CD11c+CD86+, CD4+, CD8+, CD4+IL-17+ e CD4+IFNγ+, o AUD1 promoveu um aumento no número de células reguladoras CD4+ FOXP3+ IL-10+ e uma redução no número de células CD4+, CD8+, CD4+IL-17+. Em conclusão, no modelo EAE, a regulação das células imunológicas na periferia e a redução no número de células próinflamatórias no SNC com os tratamentos com AUD1 e AUD2 se correlacionaram com melhores aspectos histológicos no SNC que culminaram com eficácia sobre os parâmetros clínicos apresentados na EAE, sugerindo um potencial terapêutico no tratamento da EM.Inflammation is a natural protective response of the body triggered by specific cells in the body in response to infections or cellular damage, to ensure the removal of harmful stimuli. However, a long-term inflammatory response has a detrimental effect and plays a critical role in the development of several chronic inflammatory diseases. It is believed that interventions in the inflammatory process are a potential therapeutic target to reduce the risk of diseases, which are often disabling, such as Multiple Sclerosis. The use of experimental murine models of inflammatory diseases is important for evaluating the immunomodulatory potential of new substances with therapeutic potential. Within this context, the induction of edema in mouse paws by carrageenan, for example, is an experimental model widely used to test the anti-inflammatory activity of new substances, where acute inflammation is associated with increased levels of pro-inflammatory cytokines. inflammatory. In the evaluation of a chronic inflammatory process of an autoimmune nature, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) stands out, an animal model used to study Multiple Sclerosis, a chronic inflammatory disease of autoimmune origin, characterized by inflammation, demyelination, loss axonal and gliosis. It is also known that 3β-hydroxy-urs-12-en-28-oic acid called ursolic acid (AU), a triterpenoid compound widely found in nature, has anti-inflammatory activity. Therefore, the present work aimed to evaluate the immunomodulatory effect of UA and its derivatives methyl 3β-hydroxy-urs-12-en-28-oate (AUD1) and 3β-acetoxy-urs-12-en-28 -methyl oate (AUD2) in murine models of carrageenan-induced paw edema and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). In the carrageenan-induced paw edema model, the reduction of paw edema and IL-6 levels in paw macerates and lymph nodes of female BALB/c mice that received treatments with AU, AUD1 or AUD2 (200mg/kg i.p.) ink minutes before model induction. In the EAE model, the use of AU and its derivatives AUD1 and AUD2 in the evolution of the disease induced in female C57BL/6 mice through the application of MOG35–55 was investigated. On the 15th day after MOG induction, mice were treated with AU, AUD1 or AUD2 (50 mg/kg i.p.) for six days. Parameters were evaluated in the spinal cord, lymph nodes and brain on the 21st day after induction and clinical signs were monitored until the 21st day after induction. The results showed a significant reduction in paw edema, accompanied by a reduction in the levels of the proinflammatory cytokine IL-6 in the supernatant of paw macerates and lymph nodes, in the groups treated with AU, AUD1 and AUD2. In the context of the acute inflammation model, both AUD1 and AUD2 demonstrated comparable efficacy to dexamethasone, an antiinflammatory widely used in clinical practice.Treatments with AUD1 and AUD2 attenuated the clinical signs of EAE, in a similar way, with a reduction in the number of cells CD11c+MHC-II+, CD11c+CD80+, CD11c+CD86+, CD4+, CD8+, CD4+IL-17+ and CD4+IFNγ+ in the brain and reduction of pro-inflammatory cytokines IL-1β and TNF-α in the bone marrow. However, in the periphery, while AUD2 inhibited the number of CD11c+MHC-II+, CD11c+CD80+, CD11c+CD86+, CD4+, CD8+, CD4+IL-17+ and CD4+IFNγ+ cells, AUD1 promoted an increase in number of regulatory CD4+FOXP3+IL10+ cells and a reduction in the number of CD4+, CD8+, CD4+IL-17+ cells. In conclusion, in the EAE model, the regulation of immune cells in the periphery and the reduction in the number of pro-inflammatory cells in the CNS with treatments with AUD1 and AUD2 correlated with better histological aspects in the CNS that culminated in efficacy on the clinical parameters presented. in EAE, suggesting a therapeutic potential in the treatment of MS.porUniversidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)Programa de Multicêntrico de Pós-Graduação em Bioquímica e Biologia MolecularUFJFBrasilICV - Instituto de Ciências da VidaAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessCNPQ::CIENCIAS BIOLOGICASInflamaçãoEsclerose múltiplaEAEÁcido ursólicoInflammationMultiple sclerosisUrsolic acidO efeito imunomodulador de derivados do ácido ursólico nos modelos murinos de edema de pata e encefalomielite autoimune experimentalinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisreponame:Repositório Institucional da UFJFinstname:Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)instacron:UFJFORIGINALelainecarlosscherrerramos.pdfelainecarlosscherrerramos.pdfapplication/pdf12132231https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/16246/1/elainecarlosscherrerramos.pdfba070aa753e759ccc8f697f6ece78b0bMD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81748https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/16246/3/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD53CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/16246/2/license_rdfe39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34MD52TEXTelainecarlosscherrerramos.pdf.txtelainecarlosscherrerramos.pdf.txtExtracted texttext/plain180444https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/16246/4/elainecarlosscherrerramos.pdf.txta8489eefa259c8d7d55614960e58be05MD54THUMBNAILelainecarlosscherrerramos.pdf.jpgelainecarlosscherrerramos.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1197https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/16246/5/elainecarlosscherrerramos.pdf.jpg43182b51ca79a44fe1be12924dabf466MD55ufjf/162462023-11-24 04:04:56.419oai:hermes.cpd.ufjf.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufjf.br/oai/requestopendoar:2023-11-24T06:04:56Repositório Institucional da UFJF - Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)false
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