Fatores bioquímicos, genéticos e clínicos implicados no déficit estatural de crianças e adolescentes com anemia falciforme
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Data de Publicação: | 2024 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFJF |
Texto Completo: | https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/16698 |
Resumo: | A anemia falciforme (AF) é caracterizada pela herança em homozigose de uma mutação pontual na cadeia β da hemoglobina (Hb) formando uma Hb anormal denominada HbS. A doença se caracteriza por episódios de hemólise e vaso-oclusão desencadeados pela desoxigenação da HbS e cursa com graus variáveis de disfunções orgânicas, que podem comprometer múltiplos órgãos e afetar o crescimento estatural e o eixo GH/IGF-1 (hormônio do crescimento/fator de crescimento semelhante à insulina 1). A gravidade da disfunção orgânica na AF é influenciada por fatores modificadores, que podem ser genéticos, incluindo variantes alélicas associadas aos níveis de hemoglobina fetal (HbF) e co-herança da alfatalassemia, ou não genéticos, como o tratamento com hidroxiureia (HU). Por outro lado, fatores genéticos também poderiam influenciar a estatura de indivíduos com AF, dado que estudos com gêmeos estimam a herdabilidade da estatura em 90%. Objetivos: Avaliar estatura, maturação óssea e eixo GH/IGF-1, testar associação com parâmetros laboratoriais e clínicos, fatores modificadores e genótipos do polimorfismo no gene ZBTB38 (rs724016) em crianças e adolescentes com AF. Métodos: Estudo transversal com indivíduos com AF, de ambos os sexos e idade variando de 3 a 20 anos acompanhados no Hemocentro de Governador Valadares da Fundação Hemominas entre agosto de 2018 a julho de 2019. Avaliamos dados clínicos coletados de avaliação presencial, marcadores laboratoriais coletados de prontuários médicos, idade óssea (IO), níveis séricos de IGF-1 e IGFBP-3, estatura alvo (EA) calculada pela média do escore Z (EZ) da estatura dos pais, EZ da previsão de estatura adulta (PEA) calculada com uso da IO. Definimos o potencial de crescimento ajustado como a EA subtraída da PEA. Além disso, foram realizadas genotipagens de alfa-talassemia delecional e do polimorfismo rs724016. Resultados e conclusões: Avaliamos 80 indivíduos com AF, 53% (43/80) do sexo masculino, 50% (40/80) sob tratamento com HU, 50,6% (40/79) pré-pubere, 14,1% (11/78) com co-herança de alfa-talassemia e 15% (12/80) com baixa estatura. Em avaliação multivariada, o tratamento com HU foi associado com maiores níveis séricos de IGF-1 e IGFBP-3. A presença de alfatalassemia foi associada a menores níveis de IGF-1. Níveis elevados de HbF foram associados a menor déficit no potencial de crescimento ajustado (EA-PEA). A variante G do rs724016 foi associada com menor EZ da estatura (p<0,001, modelo recessivo), em um sentido de efeito diferente de outros estudos com crianças sem AF ou outra 6 doença identificada. Adicionalmente, a variante G do rs724016, em um modelo genético dominante, associou-se negativamente com os níveis de HbF (p=0,016), que devem ser relevantes para o crescimento. Foi criado um modelo da relação entre a variante rs724016 e o eixo GH/IGF-1 e níveis de HbF. Concluímos que a terapia com HU contribui significativamente para o equilíbrio do eixo GH/IGF-1. Além disso, mostramos que a presença da variante rs724016 do ZBTB38 no genótipo implica em menor estatura e menor nível de HbF. Por outro lado, a co-herança de alfa-talassemia impacta negativamente esse eixo. Este estudo contribui com novos achados em relação ao desenvolvimento estatural de crianças/adolescentes com AF e abre perspectivas para esclarecer a intrincada relação entre os principais fatores moduladores da AF conhecidos: níveis de HbF e alfa-talassemia. |
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A gravidade da disfunção orgânica na AF é influenciada por fatores modificadores, que podem ser genéticos, incluindo variantes alélicas associadas aos níveis de hemoglobina fetal (HbF) e co-herança da alfatalassemia, ou não genéticos, como o tratamento com hidroxiureia (HU). Por outro lado, fatores genéticos também poderiam influenciar a estatura de indivíduos com AF, dado que estudos com gêmeos estimam a herdabilidade da estatura em 90%. Objetivos: Avaliar estatura, maturação óssea e eixo GH/IGF-1, testar associação com parâmetros laboratoriais e clínicos, fatores modificadores e genótipos do polimorfismo no gene ZBTB38 (rs724016) em crianças e adolescentes com AF. Métodos: Estudo transversal com indivíduos com AF, de ambos os sexos e idade variando de 3 a 20 anos acompanhados no Hemocentro de Governador Valadares da Fundação Hemominas entre agosto de 2018 a julho de 2019. Avaliamos dados clínicos coletados de avaliação presencial, marcadores laboratoriais coletados de prontuários médicos, idade óssea (IO), níveis séricos de IGF-1 e IGFBP-3, estatura alvo (EA) calculada pela média do escore Z (EZ) da estatura dos pais, EZ da previsão de estatura adulta (PEA) calculada com uso da IO. Definimos o potencial de crescimento ajustado como a EA subtraída da PEA. Além disso, foram realizadas genotipagens de alfa-talassemia delecional e do polimorfismo rs724016. Resultados e conclusões: Avaliamos 80 indivíduos com AF, 53% (43/80) do sexo masculino, 50% (40/80) sob tratamento com HU, 50,6% (40/79) pré-pubere, 14,1% (11/78) com co-herança de alfa-talassemia e 15% (12/80) com baixa estatura. Em avaliação multivariada, o tratamento com HU foi associado com maiores níveis séricos de IGF-1 e IGFBP-3. A presença de alfatalassemia foi associada a menores níveis de IGF-1. Níveis elevados de HbF foram associados a menor déficit no potencial de crescimento ajustado (EA-PEA). A variante G do rs724016 foi associada com menor EZ da estatura (p<0,001, modelo recessivo), em um sentido de efeito diferente de outros estudos com crianças sem AF ou outra 6 doença identificada. Adicionalmente, a variante G do rs724016, em um modelo genético dominante, associou-se negativamente com os níveis de HbF (p=0,016), que devem ser relevantes para o crescimento. Foi criado um modelo da relação entre a variante rs724016 e o eixo GH/IGF-1 e níveis de HbF. Concluímos que a terapia com HU contribui significativamente para o equilíbrio do eixo GH/IGF-1. Além disso, mostramos que a presença da variante rs724016 do ZBTB38 no genótipo implica em menor estatura e menor nível de HbF. Por outro lado, a co-herança de alfa-talassemia impacta negativamente esse eixo. Este estudo contribui com novos achados em relação ao desenvolvimento estatural de crianças/adolescentes com AF e abre perspectivas para esclarecer a intrincada relação entre os principais fatores moduladores da AF conhecidos: níveis de HbF e alfa-talassemia.Sickle cell anemia (SCA) is characterized by the homozygous inheritance of a point mutation in the β chain of hemoglobin (Hb) forming an abnormal Hb called HbS. The disease is characterized by episodes of hemolysis and vasoocclusion triggered by the deoxygenation of HbS and presents variable degrees of organic dysfunction, which can compromise multiple organs and affect height growth and the GH/IGF-1 axis (growth hormone/factor insulin-like growth 1). The severity of organ dysfunction in SCA is influenced by modifying factors, which may be genetic, including allelic variants associated with fetal hemoglobin (HbF) levels and coinheritance of alpha-thalassemia, or non-genetic, such as treatment with hydroxyurea (HU). On the other hand, genetic factors could also influence the height of individuals with SCA, given that studies with twins estimate the heritability of height at 90%. Objectives: To evaluate height, bone maturation and GH/IGF-1 axis, test association with laboratory and clinical parameters, modifying factors and genotypes of the polymorphism in the ZBTB38 gene (rs724016) in children and adolescents with SCA. Methods: Cross-sectional study with individuals with SCA, of both sexes and ages ranging from 3 to 20 years, followed at the Hemocentro de Governador Valadares of Fundação Hemominas between August 2018 and July 2019. We evaluated clinical data collected from in-person assessment, laboratory markers collected from medical records, bone age (BA), serum levels of IGF-1 and IGFBP-3, target height (TH) calculated by the mean Z score (ZS) of the parents' height, ZS of adult height prediction (AHP) calculated using IO. We define adjusted growth potential as TH subtracted from AHP. In addition, genotyping of deletional alpha-thalassemia and the rs724016 polymorphism was performed. Results and conclusions: We evaluated 80 individuals with SCA, 53% (43/80) male, 50% (40/80) under treatment with HU, 50.6% (40/79) pre-pubertal, 14.1% (11/78) with co-inheritance of alpha-thalassemia and 15% (12/80) with short stature. In multivariate evaluation, treatment with HU was associated with higher serum levels of IGF-1 and IGFBP-3. The presence of alpha-thalassemia was associated with lower IGF-1 levels. High HbF levels were associated with a smaller deficit in adjusted growth potential (TH-AHP). The G variant of rs724016 was associated with lower ZS of height (p<0.001, recessive model), in a different sense of effect from other studies with children without SCA or another identified disease. Additionally, the G variant of rs724016, in a dominant genetic model, was negatively 8 associated with HbF levels (p=0.016), which should be relevant for growth. A model of the relationship between the rs724016 variant and the GH/IGF-1 axis and HbF levels was created. We conclude that HU therapy significantly contributes to the balance of the GH/IGF-1 axis. Furthermore, we showed that the presence of the ZBTB38 variant rs724016 in the genotype implies shorter stature and lower HbF levels. On the other hand, co-inheritance of alpha-thalassemia negatively affects this axis. This study contributes with new findings regarding the height development of children/adolescents with SCA and opens perspectives to clarify the intricate relationship between the main known modulating factors of SCA: HbF levels and alpha-thalassemia.porUniversidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)Programa de Multicêntrico de Pós-Graduação em Bioquímica e Biologia MolecularUFJFBrasilICV - Instituto de Ciências da VidaAttribution-ShareAlike 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessCNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOQUIMICAAnemia falciformeBaixa estaturaGene ZBTB38Hemoglobina fetalAlfa-talassemiaSickle cell anemiaShort statureZBTB38 geneFetal hemoglobinAlpha-thalassemiaFatores bioquímicos, genéticos e clínicos implicados no déficit estatural de crianças e adolescentes com anemia falciformeinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisreponame:Repositório Institucional da UFJFinstname:Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)instacron:UFJFORIGINALdomicioantoniodacostajunior.pdfdomicioantoniodacostajunior.pdfapplication/pdf8190230https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/16698/1/domicioantoniodacostajunior.pdf1bfb85742bebfe24b1944e6553fa0e7bMD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-81031https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/16698/2/license_rdf9b85e4235558a2887c2be3998124b615MD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81748https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/16698/3/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD53TEXTdomicioantoniodacostajunior.pdf.txtdomicioantoniodacostajunior.pdf.txtExtracted texttext/plain169571https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/16698/4/domicioantoniodacostajunior.pdf.txtc599a2710252872d64367ae040cd2cb3MD54THUMBNAILdomicioantoniodacostajunior.pdf.jpgdomicioantoniodacostajunior.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1226https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/16698/5/domicioantoniodacostajunior.pdf.jpga0632bbbd210e8be5b779eaa81203a84MD55ufjf/166982024-06-28 03:04:31.502oai:hermes.cpd.ufjf.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufjf.br/oai/requestopendoar:2024-06-28T06:04:31Repositório Institucional da UFJF - Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)false |
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