Planejamento, síntese e avaliação da atividade citotóxica de benzamidinas e arilguanidinas derivadas de carboidratos

• Autor(a) principal: Thiago Belarmino de Souza
• Data de Publicação: 2014
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/EMCO-9NTEL2
• topic: Arilguanidinas; Benzamidinas; Carboidratos; Atividade antitumoral; Síntese orgânica; Carboidratos; Benzamidina; Agentes antineoplásicos

Derivados benzamidínicos e arilguanidínicos apresentam interessante atividade antitumoral a partir de sua intercalação com a molécula de ADN. Essa intercalação pode ocorrer tanto por interações ð-stacking entre os anéis aromáticos dos ligantes e as bases nitrogenadas citosina e guanina, quanto por interações eletrostáticas entre os grupos amidino e guanidino (que podem estar protonados no meio biológico por serem fortemente básicos) com grupos fosfato do ADN. Por outro lado, são descritos na literatura fármacos antitumorais contendo algum tipo de carboidrato em sua estrutura. A presença das unidades sacarídicas nas estruturas desses fármacos é fundamental para sua atividade antineoplásica, seja por proporcionar uma melhor interação com seu respectivo alvo de ação, seja por melhorar as propriedades físico-químicas do fármaco, devido à polaridade apresentada pelos carboidratos. Neste trabalho foram sintetizadas benzamidinas e arilguanidinas derivadas de carboidratos com vistas à avaliação de seu potencial como candidatos a novos fármacos antitumorais. A síntese das benzamidinas (11-18) foi conduzida a partir da reação entre 3,4-diaminobenzamidinas (4 e 6) com glicosídeos de 4-hidroxi-3-metoxibenzaldeído (7-10), na presença de p-benzoquinona. A desacetilação das benzamidinas peracetiladas 11-18 permitiu a obtenção dos derivados benzamidínicos 19-26. A síntese dos derivados arilguanidínicos foi realizada a partir da reação inicial dos glicosídeos 7-10 com orto-fenilenodiamina, na presença de p-benzoquinona, o que levou à obtenção dos derivados nitrobenzimidazólicos 27-30. A hidrogenação catalítica dos nitrocompostos obtidos permitiu a obtenção das aminas 31-34, que, por reação com N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-N-(trifluorometanossulfonil)guanidina ou N,N-di-(tercbutoxicarbonil)tiouréia e 2-cloro-N-metilpiridina foram convertidos nos derivados arilguanidínicos peracetilados 37-40. A reação de 37-40 com ácido trifluoroacético em diclorometano possibilitou a obtenção das guanidinas peracetiladas 43-46, que após reação de desacetilação, forneceram as guanidinas finais de interesse 47-50. Nenhuma das benzamidinas testadas demonstrou grande potencial citotóxico frente às linhagens tumorais testadas (HCT-116: carcinoma de cólon; OVCAR-8: carcinoma de ovário; SF-295: glioblastoma humano), embora os derivados 14, 16, 17, 18, 20 e 21 tenham apresentado inibição moderada e específica contra células SF-295, na concentração de 25 µg/mL. A avaliação da atividade citotóxica das arilguanidinas sintetizadas está em fase de avaliação.