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Gracia Divina de Fatima SilvaJulio Cesar Dias LopesAntonio Jorge Ribeiro da SilvaMarcelo Henrique dos SantosRosemeire Brondi AlvesWillian Ricardo RochaMauro Lucio Goncalves de Oliveira2019-08-10T20:55:45Z2019-08-10T20:55:45Z2014-10-31http://hdl.handle.net/1843/SFSA-9TMMQFPotenciais alvos e efeitos biológicos e algumas propriedades físico-químicas relacionadas à ADMET foram estudados em relação a 28 triterpenos pentacíclicos, sendo 14 deles da série friedelano e 14 da série lupano, utilizando ferramentas computacionais in sílico. Na triagem virtual utilizada para a identificação dos potenciais alvos e efeitos biológicos, foram utilizadas as ferramentas PASS online e ChemMapper com base nas estruturas de compostos ativos, ancoragem molecular (software Surflex) e nas estuturas de alvos biológicos identificados por meio de dados previamente publicados. Para a ancoragem molecular dos triterpenos pentacíclicos foram construidas duas bases de dados, sendo uma relacionada a alvos biológicos e outra contendo dados de ligantes ativos e inativos. Os alvos foram selecionados com base nas indicações daqueles relacionados à atividades biológicas atribuidas a triterpenos pentacíclicos de diferentes séries. Para a validação da base de alvos foi utilizado o cálculo de RMSD, através do qual, constatou-se uma correlação significativa entre as conformações mais prováveis, indicadas pela ancoragem molecular, com as disponíveis em arquivos cristalográficos. Também foi efetuada uma comparação entre os resultados de índice de afinidade calculados utilizando o software Surflex, com resultados de testes in vitro e/ou in vivo disponíveis na literatura cientifica. Foi realizada uma análise da diferença entre a probabilidade do triterpeno ser ativo (comparação com ligantes ativos) e a probabilidade de ser inativo (comparação com ligantes inativos). Através dos dados obtidos foi atribuido para alguns dos triterpenos analisados uma alta probabilidade de serem ativos frente a adenosina deaminase, citocromo P450 19A1, DNA topoisomerase II, glutamato desidrogenase, glutationa S-transferase, HIV-1 integrase e HIV-1 protease. Estes alvos estão associados a atividade antitumoral via indução de apoptose ou de inibição da divisão celular, e atividade antiparasitária e antiviral. A análise das indicações de alvos e efeitos biológicos obtidas através das ferramentas ChemMapper, PASSonline e também por ancoragem molecular foram confrontados com os dados da literatura. As indicações de potencial efeito antiprotozoário direcionado para Leishmania foram comparadas com resultados de testes in vitro relacionados a inibição de formas extracelulares de Leishmania amazonensis. Foi constatado um acentuado grau de correlação entre os resultados do teste in vitro como os resultados obtidos utilizando ancoragem molecular e a ferramenta PASSonline. Outras indicações de efeitos biológicos, tais como antiviral, propriedades de citotoxicidade e indução de apoptose atividade também foram verificadas. Através de análise in silico, aos constituintes 4-O-metilepigalocatequina, tingenona e pro-antocianidina A, extraídos de Maytenus gonoclada Mart, foram atribuidos potencial efeito antiviral e indutor de apoptose. Em função disso, células VERO, infectadas com Poliovirus foram tratadas com estes compostos para verificar seu possivel efeito antiviral. Também foi testado os extratos etanólicos brutos obtidos de folhas, galhos e raízes de M. gonoclada, dos quais foram isolados os constituintes. Observou-se alta citotoxicidade da tingenona para células VERO, associada à indução de apoptose. Para os outros dois constituintes verificou-se um baixo indice de indução de apoptose. Nenhum dos extratos ou compostos puros testados apresentou atividade anti-Poliovírus. Estes resultados foram condizentes com os encontrados através das ferramentas PASS online e ChemMapper, as quais indicaram principalmente o efeito indutor de apoptose celular. Através dos dados obtidos no presente trabalho para friedelanos e lupanos foi demonstrado um adequado grau de aplicabilidade de ferramentas in silico PASS online e ChemMapper para estudos envolvendo novas séries de triterpenos pentacíclicos, tais como ursanos, oleanados, taraxanos e outras.Potential targets and biological effects and some physicochemical properties related to ADMET were studied in relation to 28 pentacyclic triterpenes, being 14 of the friedelane series and 14 of the lupane series, using in silico computational tools. In the virtual screening used for identification of potential targets and biological effects were used the tools PASS online and ChemMapper based on structure of active compounds, molecular docking (Surflex software) and on the structures of biological targets identified by means of previously reported data. For molecular dockin of pentacyclic triterpenes were constructed two databases, being one related to biological targets and other containing active and inactive ligands targets. The targets were selected in accordance to those related to biological activities attributed to pentacyclic triterpenes of different series. To validate the data of target base was used the RMSD calculus, by means of which was found significant correlation between the most probable conformations, indicated by molecular docking, with those available in crystallographic files. A comparison was also made between the results of affinity index calculated using the software Surflex, with the results of in vitro and/or in vivo assays available in cientific literature. An analysis of the difference between the probability of the pentacyclic triterpene be active (compared with active ligands) and the probability of be inactive (compared to inactive binders) also was done. Through the obtained data was attributed for some pentacyclic triterpenes high chance of being active against enzyme adenosine deaminase, cytochrome P450 19a1, DNA topoisomerase II, glutamate dehydrogenase, glutathione S-transferase, HIV-1 integrase and HIV-1 protease. These targets are associated to antitumor effects via apoptosis induction or cell division inhibition, and anti-parasite and antiviral activities. The analysis of the listed targets and biological effects obtained through ChemMapper, PASSonline tools and also by molecular docking were correspondent to those available in literature. The indications of potential antiprotozoal effect focused to Leishmania were compared with the results of in vitro assays related to inhibition of extracellular forms of Leishmania amazonensis. A marked degree of correlation in the results obtained in vitro assays with in silico tests using molecular docking and PASSonline tool was found. Through the in silico analysis, to 4-O-methylepigalocatequin, tingenone and pro-antocianidin A, constituents isolated from Maytenus gonoclada Mart were attributed potential effects such as antiviral and apoptosis induction. As a result, poliovirus infected VERO cells were treated with these compounds to check its possible antiviral effect. Also were subjected to antiviral assays crude ethanolic extracts from leaves, stems and roots of M. gonoclada, from which the constituents were isolated. High cytotoxicity for VERO cells was observed for tingenone associated to induction of apoptosis. For the other two constituents was detected low induction of apoptosis. None of the extracts or pure compounds tested showed anti-Poliovirus activity. These results were in accordance with those found through PASS online and ChemMapper which indicated mainly induction of cellular apoptosis effect. Through the results obtained in present work for friedelanes and lupanes was demonstrated an adequate applicability degree of the in silico tools PASS online and ChemMapper for studies involving news series of pentacyclic triterpenes such as ursanes, oleananes, taraxanes and others.Universidade Federal de Minas GeraisUFMGMaytenus BrasilBiologia ComputacionalTerpeniosQuímica farmacêuticaCelastraceaeQuímica orgânicaProdutos naturaisAnálise in silicoMaytenus gonoclada MartTestes in vitrolupanosFriedelanosTriterpenos pentacíclicosLeishmania amazonensisAvaliação in silico do potencial farmacológico e toxicológico de friedelanos, lupanos e derivadosinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALmerged.pdfapplication/pdf11335046https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/SFSA-9TMMQF/1/merged.pdfbb43f888aea0ad6810c29038b67b9d14MD51TEXTmerged.pdf.txtmerged.pdf.txtExtracted texttext/plain826994https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/SFSA-9TMMQF/2/merged.pdf.txt61ca066f89f93b99e984d81831b4fcb0MD521843/SFSA-9TMMQF2019-11-14 08:29:19.275oai:repositorio.ufmg.br:1843/SFSA-9TMMQFRepositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2019-11-14T11:29:19Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false
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