Avaliação in silico do potencial farmacológico e toxicológico de friedelanos, lupanos e derivados

• Autor(a) principal: Mauro Lucio Goncalves de Oliveira
• Data de Publicação: 2014
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/SFSA-9TMMQF
• topic: Análise in silico; Maytenus gonoclada Mart; Testes in vitro; lupanos; Friedelanos; Triterpenos pentacíclicos; Leishmania amazonensis; Maytenus Brasil; Biologia Computacional; Terpenios; Química farmacêutica; Celastraceae; Química orgânica; Produtos naturais

Potenciais alvos e efeitos biológicos e algumas propriedades físico-químicas relacionadas à ADMET foram estudados em relação a 28 triterpenos pentacíclicos, sendo 14 deles da série friedelano e 14 da série lupano, utilizando ferramentas computacionais in sílico. Na triagem virtual utilizada para a identificação dos potenciais alvos e efeitos biológicos, foram utilizadas as ferramentas PASS online e ChemMapper com base nas estruturas de compostos ativos, ancoragem molecular (software Surflex) e nas estuturas de alvos biológicos identificados por meio de dados previamente publicados. Para a ancoragem molecular dos triterpenos pentacíclicos foram construidas duas bases de dados, sendo uma relacionada a alvos biológicos e outra contendo dados de ligantes ativos e inativos. Os alvos foram selecionados com base nas indicações daqueles relacionados à atividades biológicas atribuidas a triterpenos pentacíclicos de diferentes séries. Para a validação da base de alvos foi utilizado o cálculo de RMSD, através do qual, constatou-se uma correlação significativa entre as conformações mais prováveis, indicadas pela ancoragem molecular, com as disponíveis em arquivos cristalográficos. Também foi efetuada uma comparação entre os resultados de índice de afinidade calculados utilizando o software Surflex, com resultados de testes in vitro e/ou in vivo disponíveis na literatura cientifica. Foi realizada uma análise da diferença entre a probabilidade do triterpeno ser ativo (comparação com ligantes ativos) e a probabilidade de ser inativo (comparação com ligantes inativos). Através dos dados obtidos foi atribuido para alguns dos triterpenos analisados uma alta probabilidade de serem ativos frente a adenosina deaminase, citocromo P450 19A1, DNA topoisomerase II, glutamato desidrogenase, glutationa S-transferase, HIV-1 integrase e HIV-1 protease. Estes alvos estão associados a atividade antitumoral via indução de apoptose ou de inibição da divisão celular, e atividade antiparasitária e antiviral. A análise das indicações de alvos e efeitos biológicos obtidas através das ferramentas ChemMapper, PASSonline e também por ancoragem molecular foram confrontados com os dados da literatura. As indicações de potencial efeito antiprotozoário direcionado para Leishmania foram comparadas com resultados de testes in vitro relacionados a inibição de formas extracelulares de Leishmania amazonensis. Foi constatado um acentuado grau de correlação entre os resultados do teste in vitro como os resultados obtidos utilizando ancoragem molecular e a ferramenta PASSonline. Outras indicações de efeitos biológicos, tais como antiviral, propriedades de citotoxicidade e indução de apoptose atividade também foram verificadas. Através de análise in silico, aos constituintes 4-O-metilepigalocatequina, tingenona e pro-antocianidina A, extraídos de Maytenus gonoclada Mart, foram atribuidos potencial efeito antiviral e indutor de apoptose. Em função disso, células VERO, infectadas com Poliovirus foram tratadas com estes compostos para verificar seu possivel efeito antiviral. Também foi testado os extratos etanólicos brutos obtidos de folhas, galhos e raízes de M. gonoclada, dos quais foram isolados os constituintes. Observou-se alta citotoxicidade da tingenona para células VERO, associada à indução de apoptose. Para os outros dois constituintes verificou-se um baixo indice de indução de apoptose. Nenhum dos extratos ou compostos puros testados apresentou atividade anti-Poliovírus. Estes resultados foram condizentes com os encontrados através das ferramentas PASS online e ChemMapper, as quais indicaram principalmente o efeito indutor de apoptose celular. Através dos dados obtidos no presente trabalho para friedelanos e lupanos foi demonstrado um adequado grau de aplicabilidade de ferramentas in silico PASS online e ChemMapper para estudos envolvendo novas séries de triterpenos pentacíclicos, tais como ursanos, oleanados, taraxanos e outras.