Imunopatologia da dengue: receptores de quimiocinas CC e células iNKT

• Autor(a) principal: Rodrigo Guabiraba Brito
• Data de Publicação: 2010
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/BUBD-8DHF97
• topic: Fisiologia e Farmacologia; Imunopatologia; Dengue; Quimiocinas; Fisiologia

O Dengue virus (DENV), um flavivirus transmitido por mosquitos, é um sério problema de saude publica em paises tropicais. Mecanismos da resposta imune na infeccao ainda nao estao bem elucidados. Dados clinicos tem mostrado uma associacao entre niveis de quimiocinas CC no plasma e a severidade da doenca. Neste contexto, avaliamos o papel de receptores de quimiocinas CC, CCR1, CCR2 e CCR4, na infeccao pelo dengue utilizando animais KO para estes receptores. Alemdisso, avaliamos in vivo a contribuicao de celulas NKT invariantes (iNKT), linfocitos T ¿À nao convencionais, na resposta do hospedeiro utili zando uma amostra de DENV-2 adaptada em camundongos que leva a uma infeccao que se assemelha ao quadro de FHD/SCD. Camundongos C57/Bl6 (WT) apresentam sinais clinicos e danotecidual, incluindo trombocitopenia, hemoconcentracao, niveis elevados de transaminases e citocinas pro-inflamatorias, alem de mortalidade. Quimiocinas CC, como CCL2, CCL3 e CCL5, sao produzidas no baco e figado de animais WT. Animais CCR1-/- possuem fenotipo moderado, com doenca e mortalidade similares a animais WT. Em animais CCR2-/- a mortalidade, dano hepatico, niveis de IL-6 e IFN-Á, e ativacao de leucocitos foram atenuadas. Entretanto, trombocitopenia,hemoconcentracao e niveis sistemicos de TNF- ¿ foram similares aos de animais WT. CCL17, um ligante de CCR4, e produzido durante a infeccao. Em animais CCR4-/- a mortalidade, lesao tecidual e inflamacao sistemi ca estao fortemente reduzidas. Mesmo com diferencas no perfil de doencaem animais KO, nao houve alteracoes na carga viral. Celulas iNKT esplenicas e hepaticas sao ativadas e produzem IFN-Á na infeccao. Animais deficientes em iNKT (J¿18-/-) sao bastante resistentes a infeccao, comparados a animais WT. Este fenotipo e parcialmente revertido pela transferencia de celulas iNKT purifi cadas para animais J¿18-/-. Estes animais apresentam resposta inflamatoria reduzida, com baixos niveis de IL-6, IFN-Á e CXCL1, reduzida lesao hepatica e menor ativacao d e celulas NK eneutrofilos. A carga viral no baco e figado tambem foi reduzida. Tratamento com ¿GalCer e a delecao de CD1d nao alteram o fenotipo observado em animais WT. Em resumo, receptores de quimiocinas CC tem papeis diferentes na infeccao pelo DENV-2 e a ativacao endogena de celulas iNKT durante a infeccao contribui de forma importante para a resposta sistemica e local associada a sindr ome do choque pelo dengue em camundongos.