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Elaine Amaral Leitehttp://lattes.cnpq.br/4360736205764856Lucas Antonio Miranda FerreiraGraziella Anselmo JoanittiVanessa Carla Furtado MosqueiraPedro Pires Goulart GuimarãesEstefânia Mara do Nascimento Martinshttp://lattes.cnpq.br/3326622246355582Fernanda Alves Boratto2022-01-21T20:57:14Z2022-01-21T20:57:14Z2020-08-27http://hdl.handle.net/1843/39142A doxorrubicina desempenha um papel importante no tratamento do câncer de mama. Entretanto, a cardiotoxicidade e a baixa penetração em tumores sólidos são algumas limitações de seu uso. A encapsulação da doxorrubicina em lipossomas permitiu a redução de efeitos adversos, embora não tenha trazido benefícios quanto a eficácia antitumoral quando comparada com o fármaco livre. Lipossomas pHsensíveis contendo associações de agentes antitumorais podem ser uma estratégia para melhorar a eficiência da entrega dos fármacos a nível celular e assim melhorar a sua eficácia antitumoral. No presente trabalho, foram desenvolvidos lipossomas pH-sensíveis contendo alfa-sucinato de tocoferila e doxorrubicina (pHSL-TS-DOX) e o seu comportamento biológico em modelo experimental de tumor de mama foi comparado com uma formulação já utilizada na clínica. Foram obtidas vesículas esféricas de conteúdo homogêneo de diâmetro médio inferior a 200 nm, monodispersas, com potencial zeta próximo a neutralidade, teor de encapsulação acima de 90% e estáveis por até 30 dias. A formulação apresentou uma liberação controlada em pH 7,4 e uma alta taxa de liberação em pH 5,0, dada a sua pHsensibilidade, também comprovada pela técnica de Espalhamento de raios-X a baixo ângulo. Nos estudos in vitro, foi observada uma maior taxa de captação celular da doxorrubicina a partir da formulação desenvolvida, o que permitiu atingir níveis mais avançados de apoptose e bloqueio do ciclo celular do que a formulação comercial. pHSL-TS-DOX atingiu uma concentração plasmática de doxorrubicina mais baixa em animais sadios, entretanto, em animais portadores de tumor, houve um maior acúmulo de doxorrubicina tumoral, o que pode justificar seu melhor desempenho nos estudos de atividade antitumoral. Essa formulação desmonstrou ser segura, uma vez que conferiu proteção cardíaca e hepática e não induziu perda de peso considerável e nem mielossupressão. Portanto, diante dos resultados obtidos, pHSLTS-DOX apresenta-se como uma potencial alternativa para o tratamento do câncer de mama.Doxorubicin plays an important role in breast cancer treatment. However, cardiotoxicity and low penetration in solid tumors are some limitations of its use. The encapsulation of doxorubicin in liposomes allowed the reduction of adverse effects, although it did not bring benefits in antitumor efficiency when compared to free drug. pH-sensitive liposomes containing associations of antitumor agents may be a strategy to improve the efficiency of drug delivery at cellular level and thus improving its antitumor efficiency. In the present work, pH-sensitive liposomes containing alpha -tocopheryl succinate and doxorubicin (pHSL-TS-DOX) were developed and their biological behavior in an experimental model of breast tumor was compared with a formulation already used in the clinic. Spherical vesicles of homogeneous content with an average diameter of less than 200 nm, monodisperse, with zeta potential close to neutrality, encapsulation content above 90% and stable for up to 30 days were obtained. The formulation showed a controlled release at pH 7.4 and a high release rate at pH 5.0, given its pH-sensitivity, also proven by Small-angle X-ray scattering. In in vitro studies, a higher rate of cell uptake of doxorubicin was observed from the developed formulation, which allowed more advanced levels of apoptosis and block of the cell cycle than the commercial formulation. pHSL-TS-DOX reached a lower plasma concentration of doxorubicin in healthy animals, however, in animals bearing tumor, there was a greater accumulation doxorubicin inside the tumor, which may justify its better performance in studies of antitumor activity. This formulation proved to be safe, since it conferred cardiac and liver protection and did not induce considerable weight loss or myelosuppression. Therefore, considering the obtained results, pHSL- TS-DOX is a potential alternative for the treatment of breast cancer.FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas GeraisporUniversidade Federal de Minas GeraisPrograma de Pós-Graduação em Ciências FarmacêuticasUFMGBrasilFARMACIA - FACULDADE DE FARMACIADoxorrubicinaAlfa-succinato de tocoferilaLipossomas pH-sensíveisAtividade antitumoralCâncer de mamaDesenvolvimento de formulação lipossomal contendo alfa-succinato de tocoferila e doxorrubicina e investigação da eficácia antitumoral e toxicidadeinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALTESE FERNANDA BORATTO 141221.pdfTESE FERNANDA BORATTO 141221.pdfapplication/pdf3024101https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/39142/1/TESE%20FERNANDA%20BORATTO%20141221.pdf3b0fd6be33deb8eaadd93bdf414c8350MD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82118https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/39142/2/license.txtcda590c95a0b51b4d15f60c9642ca272MD521843/391422022-01-21 17:57:14.601oai:repositorio.ufmg.br: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ório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2022-01-21T20:57:14Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false
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