Síntese de N-glicosilssulfonamidas, de aza-açúcares derivados de N-Acetilglicosamina e D-Glicose e tentativa de síntese de inibidores potenciais de quitinases

• Autor(a) principal: Lucas Lopardi Franco
• Data de Publicação: 2015
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/BUBD-A2KGZT
• topic: Aza-açúcares; D-manitol; Pseudo-dissacarídeo; Inibição enzimática; D-glicose; N-glicosilssulfonamidas; N-acetilglicosamina; Sulfonamidas; Química Orgânica; Síntese orgânica; Inibidores enzimáticos; Glicose Síntese

Na química medicinal as enzimas de patógenos, como fungos ou bactérias, são consideradas bons alvos moleculares para o desenvolvimento de novos fármacos e, nesse contexto, a sua inibição pode promover a atividade farmacológica desejada por meio da perturbação de seus processos metabólicos, levando a sua morte. No caso de doenças genéticas, o processo de inibição enzimática pode ser aplicado para restaurar o equilíbrio do metabolismo. Existem diversas enzimas que possuem carboidratos como substrato que vêm sendo exploradas como alvos moleculares, como as exoglicosidases, endoglicosidases e glicosiltransferases. Nesta tese, dividida em dois capítulos, se teve como objetivo a síntese de inibidores potenciais de glicosidases. No primeiro capítulo foram sintetizadas vinte N-glicosilssulfonamidas, derivadas de D-glicose e N-acetilglicosamina, substâncias consideradas uma nova classe de compostos bioativos. Quatro dos derivados planejados são naftalênicos e esses foram obtidos, inicialmente, na forma de uma mistura anomérica : (~1:3), da qual o anômero foi obtido por recristalização, mas esse procedimento resultou na obtenção desses derivados com rendimentos significativamente inferiores. Dessa maneira, foi realizado um estudo de métodos para obtenção desses derivados com melhores rendimentos, tendo sido desenvolvido um novo método para obtenção de N-glicosilssulfonamidas naftalênicas, com rendimentos satisfatórios. Esse capítulo também incluiu um estudo de oxidação de C-1 em N-glicosilssufonamidas, com a finalidade de obtenção de N-glicosilssulfoniliminas, substâncias análogas ao PUGNAc, um protótipo amplamente estudado e relatado na literatura como inibidor enzimático. O segundo capítulo consistiu em um estudo para obtenção de um pseudo-dissacarídeo derivado de um aza-açúcar. Inicialmente foi realizada a tentativa de síntese de um aza-açúcar derivado de N-acetilglicosamina por uma rota de doze etapas a partir do cloridrato de glicosamina. O insucesso na tentativa de inversão de configuração de um intermediário na quinta etapa dessa síntese impediu a continuidade dessa rota. Foi então foi realizado um novo planejamento para obtenção de aza-açúcares a partir de D-manitol, que resultou na obtenção de um aza-açúcar. Também foram efetuados diversos estudos a partir dos intermediários preparados do D-manitol, para obtenção de diastereoisômeros desse aza-açúcar. Com vistas à obtenção do pseudo-dissacarídeo planejado foi efetuado um estudo modelo de glicosilação do ciclo-hexanol por condição de Koenigs-Knorr, com quatro doadores de glicosila, haletos derivados de D-glicosamina, juntamente com a avaliação da utilização de três diferentes promotores de glicosilação, triflato de prata, carbonato de prata e brometo de mercúrio/óxido de mercúrio. Por fim, foram realizadas tentativas de glicosilação do aza-açúcar nas condições otimizadas no estudo modelo, sem sucesso.