Uso de moléculas pró-resulutivas como medida terapêutica para tratar infecção por Influenza A e Fibrose Pulmonar

• Autor(a) principal: Flavia Rago Gloria Goncalves
• Data de Publicação: 2021
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/65080
• topic: Resolução; Fibrose Pulmonar; Influenza A; Inflamação; Angiotensina 1-7; Lipoxina A4; Mediadores pró-resolutivos; Bioquímica e imunologia; Fibrose Pulmonar; Influenza Aviária; Inflamação; Angiotensinas; Lipoxinas

Influenza A é um vírus da família Orthomixoviridae que causa uma doença inflamatória aguda com altos índices de morbidade de mortalidade. Atualmente, a intervenção mais eficiente é a vacinação e algumas terapias anti-inflamatórias, tornando-se relevante estudos que busquem outras alternativas terapêuticas no tratamento dessa infecção. Uma outra doença que acomete os pulmões é a fibrose pulmonar. Ela é uma doença inflamatória crônica gerada pela constante ativação do processo inflamatório com consequente deposição de colágeno nos pulmões e perda de função desse órgão podendo levar a morte. Devido ao fato do procedimento que melhor combate esse quadro clínico ainda ser o transplante de pulmão, torna-se relevante o estudo e desenvolvimento de terapias efetivas para o tratamento dessa condição clínica. Recentemente, o uso de moléculas pró-resolutivas têm se tornado promissor como tratamento de doenças inflamatórias. Moléculas pró-resolutivas são molécula produzidas na fase resolutiva da inflamação com propriedades anti-inflamatórias e anti-fibróticas, capazes de coordenar o clearence celular com consequente retorno do tecido a homeostase. Lipoxina A4 e angiotensina 1-7 são moléculas pró-resolutivas conhecidas por diminuírem recrutamento de células inflamatórias, por induzirem a diminuição da produção de quimiocinas, de citocinas pró-inflamatórias e pró-fibróticas. Em nosso trabalho, estudamos o uso dessas moléculas como opção terapêutica para tratar fibrose pulmonar e infecção por Influenza A. Observamos que o tratamento preventivo com a angiotensina 1-7 na fibrose pulmonar, começando uma hora antes da indução da fibrose, gerou a diminuição do recrutamento celular nos dias 3, 7, e 21 após a indução e aumento do número de células apoptóticas. Houve também uma diminuição da deposição de colágeno no tecido nos dias 14 e 21 assim como melhorou, no dia 21, a função pulmonar de animais tratados com essa molécula. A melhora desses parâmetros foi relacionada ao aumento da sobrevida desses animais. Porém, quando testamos o efeito terapêutico dessa molécula observamos que ele é tempo-dependente. Quando iniciamos o tratamento 3 dias após a indução da fibrose, não conseguimos mais observar uma melhora na sobrevida dos animais, apesar do tratamento gerar redução do número de células e de deposição de colágeno nos pulmões dos animais tratados. Já quando iniciamos o tratamento no dia 7 após a indução da fibrose, o efeito benéfico da angiotensina 1-7 foi perdido completamente. Resolvemos então testar o análogo de outro pró-resolutivo, benzo-lipoxina A4, na fibrose pulmonar. Apesar de outro análogo pró-resolutivo, a benzp-lipoxina A4, também não ter melhorado os parâmetros na fibrose pulmonar, o mesmo foi testado em um contexto de infecção por Influenza A. Observamos que animais infectados com Influenza A/WSN/33 H1N1 e que receberam o tratamento, iniciado no 3º dia após infecção, apresentaram aumento da sobrevida e diminuição do recrutamento celular, de níveis de IFN- e do dano pulmonar. O tratamento também diminuiu a expressão do marcador de macrófago M1- iNOS- e aumentou o número de células apoptóticas e eferocitose. Este estudo reforçou a importância das diferentes ações dos marcadores pró-resolutivos dependentes do tempo de administração e da doença inflamatória associada.