Calix[n]arenos como catalisadores em reações orgânicas : síntese e triagem da atividade antiproliferativa in vitro em células tumorais humanas de xantenonas e ftalazinas-triona

• Autor(a) principal: Daniel Leite da Silva
• Data de Publicação: 2015
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/SFSA-9VDLPQ
• topic: Catálise; Reação multicomponente; Antiproliferativa; Calixareno; Atividade; Células cancerosas; Síntese orgânica; Catálise; Química orgânica; Calixarenos; Agentes antineoplásicos; Mecanismos de reações organicas

Calix[n]arenos, macrociclos constituídos de unidades fenólicas ligadas por unidades metilênicas, são amplamente empregados como ligantes para a construção de catalisadores organometálicos. Porém, o uso destes macrociclos em catálise na ausência de núcleos metálicos é ainda pouco explorado. Este estudo visou à síntese de seis calix[n]arenos e seus possíveis empregos como catalisadores nas sínteses de xantenonas e ftalazinas. Na síntese das xantenonas, o ácido p-sulfônico calix[4]areno (1,5 mol% na ausência de solvente) apresentou maior eficiência catalítica após 1 hora de reação frente a diferentes aldeídos aromáticos, ß-naftol (ou 3,4-metilenodioxifenol) e compostos 1,3-dicarbonílicos. As xantenonas foram obtidas com rendimentos de 55-92%. Esta metodologia permitiu a obtenção de 59 xantenonas, que foram testadas frente à atividade antiproliferativa de células tumorais humanas in vitro. Dentre as xantenonas, avaliadas o composto 12-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-10,10-dimetil-9,10-diidro-8Hbenzo[a]xanten-11(12H)-ona (41) foi o que apresentou o maior espectro de ação quando empregado a 10 µg/mL, enquanto que o composto 9,9-dimetil-12-fenil-9,10-diidro-8H-benzo[a]xanten-11(12H)-ona (5) (GI50 = 0,027 µg/mL) foi tão potente quanto o fármaco-referência doxorrubicina (GI50 = 0,024 µg/mL) contra as células de câncer de ovário-resistente (NCI-ADR/RES). Um estudo de relações quantitativas entre estrutura e atividade (QSAR) foi realizado e dois modelos de QSAR foram obtidos para os compostos do Grupo 1 frente as células de glioma (U251) e células não-pequenas de pulmão (NCI-H460), indicando que a atividade biológica dos compostos é dependente da área superficial acessível dos átomos doadores de ligação de hidrogênio. Na síntese das ftalazinas, o ácido p-sulfônico calix[4]areno (1,5 mol% em lactato de etila) apresentou maior eficiência catalítica após um período de reação de 10 minutos (sobre irradiação de micro-ondas) entre diferentes aldeídos (aromáticos e nãoaromáticos), ftalidrazida e dimedona. Aldeídos aromáticos proporcionaram melhores rendimentos (31-94%) que os não-aromáticos (11-35%). Esta metodologia permitiu a obtenção de 14 ftalazinas, que foram testadas frente à atividade antiproliferativa de células tumorais humanas. Em geral, esses compostos mostraram-se pouco ativos contra as linhagens avaliadas. Dentre as ftalazinas-trionas testadas, o composto 3,3-dimetil-2,3,4,13-tetraidro-1H-indazolo[1,2-b]ftalazina-1,6,11-triona (76) foi o mais promissor, sendo ativo frente as linhagens de ovário resistente a múltiplos fármacos (NCIADR/RES) e leucemia (K-562). As propriedades físico-químicas calculadas para as ftalazinas-trionas mostraram que esta classe de compostos pode ser apontada como promissora para o desenvolvimento de compostos com atividade antriproliferativa, entretanto, faz-se necessário a síntese de novos análogos estruturais para um estudo mais detalhado do potencial desta classe de substâncias.